Climatério
Introdução
A expectativa atual de vida das mulheres nas nações industrializadas é de 82 anos, e a idade média da menopausa continua
em torno de 50 anos28 nos dois últimos séculos. Isto significa que as mulheres vivem atualmente
um terço de suas vidas na menopausa.
Os antigos egípcios e os gregos afirmavam que a menopausa ocorria entre os 40 e 50 anos, e na Europa medieval
em torno dos 50 anos.29
A terapia estrogênica na pós-menopausa pode beneficiar as mulheres tanto a curto prazo através da redução na freqüência
das ondas de calor, bem como a longo prazo pela redução do risco de osteoporose e doenças cardiovasculares.7
Histórico
Durante o século XIX começou-se a relacionar as alterações que ocorriam nas mulheres nesta faixa etária com a
parada das menstruações,30 e o que sempre era tido como um evento singular passou a ser visto
como uma condição, uma estação, como algo que merecia ser então remediado. Iniciava-se a medicalização
da menopausa.29
Entretanto, como quase nada se sabia a respeito dos eventos bioquímicos durante o ciclo menstrual
normal, pouco podia ser feito para a mulher na menopausa. Purgativos, dietas, e limitação de exercícios
eram a prescrição clínica na metade do século XIX na Europa e nos EUA. A intenção era ajudar
cada paciente a atravessar esta fase da melhor maneira.31
Na mesma época surgia o conceito de secreções internas, quando inicialmente os testículos e depois os ovários
eram reconhecidos como apresentando funções secretórias, e seus hormônios eram então propostos como rejuvenescedores.
Na metade do século XIX clínicas que dispensavam tecidos gonadais ou seus extratos surgiram em vários
centros europeus,32 e no início do século XX, extratos ovarianos e de corpo lúteo eram
parte da farmacopéia médica.
Em 1930 a estrona se tornava o primeiro produto ovariano ativo a ser isolado em forma pura e a ter sua estrutura
identificada. Cinco anos após o 17-beta-estradiol era identificado, e os médicos começaram a
identificar e reverter muitas das alterações que ocorrem pela perda da função ovariana. Agora a
medicalização da menopausa se baseava em observações cientificas e o tratamento de rotina se justificava.33
O entusiasmo público e profissional teve lugar, até que surgiram os sangramentos uterinos e o medo de câncer
de mama e útero, alarmando profissionais e pacientes. Ao mesmo tempo houve grande mudança na percepção médica em relação
à menopausa. Enquanto no passado ela era tida como um evento temporal e discreto, surgia a noção de que ela
persistia por um período bastante prolongado.
Ação bimolecular dos estrógenos e progesteronas
Os estrógenos entram nas células por difusão passiva. Nos tecidos-alvo que são capazes de responder, o estrogênio
se liga no núcleo a uma proteína. A ligação é altamente específica e bastante firme. Na ausência desta proteína receptora,
a célula é incapaz de responder como um alvo estrogênico. Durante a ligação, o receptor protéico altera sua configuração.
Então, o complexo receptor-esteróide se liga, seletivamente, a uma pequena seqüência nucleotídica na cadeia do DNA,
denominada elemento de resposta estrogênica, e este complexo age como um fator de transcrição, modulando a síntese do RNAm,
e em conseqüência modificando a síntese da proteína codificada por aquele gene.72
As mudanças na síntese protéica são então responsáveis pelos efeitos metabólicos, estruturais e mitóticos do hormônio.61
Os receptores hormonais de esteróides consistem de um domínio N-terminal bastante variável, que contribui para a
função de transativação; de um domínio central responsável por especificas ligações ao DNA, dimerização e localização
nuclear, e um domínio C-terminal envolvido na ligação do complexo, bem como na função de transativação dependente do complexo.
Cada gene codifica para uma única proteína, mas em alguns casos o evento estrogênico observado é resultado de mudanças
na transcrição de diversos genes sensíveis.62 Estrogênios de peso molecular semelhante podem apresentar potências muito
diferentes, além de que suas potên-cias também podem variar de acordo com a rota de administração.63
E em algumas situações, alguns complexos receptor-esteróide podem agir como estrogênios em um tipo celular ou
para um evento genômico, e se comportarem como antagonistas em outro sistema estrogênico.64
Os agentes utilizados via oral sofrem o efeito de primeira passagem pelo fígado, ao mesmo tempo em que também induzem
o efeito de primeira passagem sobre o fígado. A transformação metabólica e a conjugação limitam a quantidade de estrogênio
entrando na circulação periférica, e em conseqüência, os estrogênios mais resistentes à degradação
hepática são mais potentes.65
Uma vez na célula-alvo, os estrógenos apresentam grande variação em suas afinidades de ligação com o receptor,
mas desde que o uso será crônico, as diferenças na afinidade de ligação são de pequena conseqüência terapêutica.
Fisiopatologia
Nos anos que antecedem o climatério, há diminuição gradual da população folicular e aumento
relativo do estroma ovariano.
De fato, a população ovariana de folículos atinge seu máximo na fase fetal – na vigésima semana a população de oócitos é
de 7 milhões. A maioria dos oócitos adquire um halo de suporte de células capaz de síntese estrogênica e formam
folículos individuais. E aqueles que não se organizam em folículos sofrem rápida atresia.
No nascimento são 1,5 milhões;22 na puberdade já são 300/500 mil. Ao longo do menacme, 99,9% dos folículos
restantes vão atresiar,23 e apenas 0,1% prosseguirá até a ovulação e se transformará em corpo lúteo.
A ausência de gonadotrofinas circulantes é provavelmente o que previne a maturação além da fase antral para a
maioria dos folículos. Uma vez que o eixo hipotálamo-hipófise-ovário se torna completamente funcional no final
da puberdade, há oportunidade para que uma fração destes folículos em desenvolvimento se tornem sensitivos
à gonadotrofina, e então alguns adquirem competência ovulatória.
Em torno do 7º dia do ciclo um dos folículos cresce mais rápido que os outros, se torna mais sensitivo ao FSH,
e aumenta gradativamente a quantidade de 17-beta-estradiol. O aumento no estrógeno circulante leva à liberação
pela hipófise de LH, o que por sua vez induz ovulação e luteinização da população de células granulosas no folículo
maduro. A progesterona e o estradiol são secretados pelo corpo lúteo. Quando ele involui, o que geralmente acontece,
salvo se houver gravidez, os níveis de ambos hormônios caem abruptamente. Esta mudança na concentração induz a
menstruação além de provocar um aumento na liberação de FSH pela hipófise, iniciando um novo ciclo de recrutamento folicular.
Durante 30-40 anos os níveis circulantes de estrógenos são mantidos. Finalmente há redução dos folículos24
resultando em diminuição gradual do estrógeno e quando os níveis não mais induzirem o pico de LH surgem os ciclos
irregulares e anovulatórios (alterando seu efeito de feed-back sobre a hipófise,27 resultando na elevação do FSH).
Ocorre também diminuição da inibina26 ou foliculostatina. Esta fase de perimenopausa dura de 2-10 anos.
A elevação do FSH25 induz rápido desenvolvimento folicular e conseqüente encurtamento da primeira
fase do ciclo (evidência clínica do climatério inicial); surgem também os sinais de insuficiência lútea.
Cessadas as ovulações, o LH começa a subir, sem atingir os níveis elevados de FSH. A menopausa é definida como a
ausência de menstruação por 6-12 meses neste período da vida.
Na pré-menopausa o estrogênio predominante é o estradiol. Durante os anos reprodutivos a testosterona e a
androstenediona são produzidos pelos ovários, sendo que a conversão da an-drostenediona pelos tecidos periféricos é
responsável por 50% da testosterona que circula nesta fase, enquanto a outra metade vem dos ovários e da supra-renal.
Ao chegar a menopausa ocorre uma redução de 50% na androstenediona sérica. Ao mesmo tempo ocorre um pequeno aumento
na produção de testosterona pelos ovários, provavelmente pelos altos níveis de gonadotrofina que estimula a esteroidogênese
estromal ovariana. Como resultado, após a menopausa os níveis de testosterona circulantes são 2/3 da concentração
pré-menopausa. Portanto, no climatério, a androstenediona e a testosterona circulantes são provenientes dos ovários e da
supra-renal.19 E a aromatização da androstenediona nos tecidos periféricos (gordura e tecido muscular)
em estrona6 faz desse hormônio o principal estrogênio na pós-menopausa.
Pequenas quantidades de estradiol são produzidas por aromatização periférica da testosterona ovariana e
também pela interconversão estrona-estradiol; o tecido adiposo é a principal fonte deste processo.
A reposição estrogênica melhora a função psicológica, devido ao aumento da atividade dos opióides endógenos; isto
confirma que alterações do humor e do comportamento nesta fase são relacionadas à redução das concentrações de beta EN central e periférica.
Dopamina, noradrenalina e serotonina são sintetizadas no SNC. Para dopamina e NA o precursor é a tirosina, que é
rapidamente tomada do sangue pelo cérebro e convertida nos neurônios em di-hidroxifenil-alanina (DOPA) por ação da
enzima tirosina-hidroxilase.
A DOPA é logo descarboxilada em dopamina (um neurotransmissor e precursor da NA). Sob estímulo, dopamina e NA são
liberadas nos terminais das fendas sinápticas como transmissores, ligando-se a sítios receptores na membrana pós-sináptica.
O processo se completa pela recaptação do neurotransmissor aos terminais pré-sinápticos. Pelo fato de dopamina e NA
terem ação de retrocontrole inibidor sobre a tirosina-hidroxilase, a concentração do neurotransmissor é
importante na regulação de sua própria síntese.
A noradrenalina é convertida em adrenalina por ação da feniletanolamina metiltransferase. Ambas são metabolizadas
seguindo duas vias diferentes: a primeira por ação da catecol-o-metiltransferase, sendo transformada
em normetanefrina ou metanefrina, respectivamente, que por sua vez são convertidas por ação da MAO em ácido vanilmandélico.
A segunda via é a conversora da NA e adrenalina por ação da MAO em ácido di-hidroximandélico e, a partir deste,
por ação da COMT chega ao VMA.
Com relação à serotonina, seu precursor, o triptofano, é derivado do plasma, e os níveis de ambos no cérebro variam
de acordo com a concentração plasmática de triptofano (cuja concentração é muitas vezes maior que a da serotonina).
O triptofano é hidroxilado a 5-OH-triptofano e logo decarboxilado a serotonina. As taxas de MAO se elevam
e os níveis plasmáticos de triptofano diminuem com o passar da idade, nas síndromes depressivas, em alguns casos
de amenorréia e na menopausa.
A noradrenalina é o neurotransmissor predominante no núcleo cerebral superior, o qual controla o sono REM.
Serotonina predomina no núcleo talâmico mediano, o qual controla o sono profundo.
Quando elas caem a paciente deprime-se mais facilmente e dorme menos. Mas os estrogênios inibem a MAO (no ciclo
menstrual e com anticoncepcionais VO), estimulam a 5-hidroxitriptofano decarboxilase e dopadecarboxilase;
assim aumentam a relação NA/dopamina no cérebro.
A prolactina declina, e há aumento da produção de andrógenos, testosterona e diidroepi-androsterona.
Alterações
a) urogenitais - há perda da elasticidade, diminuição do tônus muscular e das secreções. A atrofia uretral
pode levar à uretrite abacteriana recorrente, com disúria, polaciúria, urgência miccional e gotejamento
pós-esvaziamento.
A vagina encurta com perda do padrão rugoso. Há prurido, e a atrofia vaginal38 predispõe ao trauma e
infecções (aumento do pH vaginal com mudança da flora bacteriana). No cérvix cai o teor de glicogênio e o teste
de Schiller assume característica iodo claro; há diminuição do muco por atrofia das glândulas endocervicais e aumento da
viscosidade. Todas estas alterações associadas levam a uma diminuição do bem estar sexual.45
O epitélio escamoso exocervical diminui a espessura e a rede capilar subepitelial é mais nítida, expondo
ao sangramento por qualquer trauma. O útero atrofia, o miométrio e endométrio involuem, assim como as trompas.
O suporte ligamentar da pelve reduz a quantidade de colágeno, diminuindo a elasticidade após a menopausa,
levando ao prolapso uterino.
b) neuroendócrinas – os fogachos e a transpiração noturna podem iniciar-se vários anos antes da menopausa,
e geralmente persistem por 2-5 anos após a ocorrência desta. São de ocorrência comum em 70% das mulheres americanas e
européias, mas surgindo em apenas 20% das japonesas.34
Talvez esta diferença se explique por fatores biológicos tais como a dieta,35 e principalmente pelo
uso freqüente da soja entre os orientais. Um pulso de LH acompanha cada flash,36 surgindo em cada episódio
uma queda na resistência elétrica da pele e um aumento no fluxo sangüíneo periférico. As mulheres jovens
ooforectomizadas também experimentam estes sintomas com a mesma intensidade que aquelas mais idosas. A TRH é eficaz
no tratamento das ondas de calor.
Além disso, insônia, irritabilidade, fadiga, depressão, atrofia urogenital e mudanças de pele são comuns neste período.37
Quanto à sexualidade destas pacientes, provavelmente é a testosterona a maior implicada. A libido começa a diminuir na
perimenopausa, com queda mais intensa alguns anos após a menopausa. E a reposição estrogênica não altera a libido.
No entanto, a reposição da testosterona melhora a libido.46 Nos homens há uma queda gradual deste hormônio
com o decorrer dos anos, associada às alterações da atividade sexual.
Na mulher, mesmo após a menopausa os ovários continuam a atuar como importante órgão secretor de androgênio, e assim
há diferença particular entre as mulheres quanto aos seus níveis, os quais podem estar diminuídos ou aumentados.
A amenorréia, ou a oligo-hipoespaniomenorréia, acompanhada de sintomas vasomotores, é mais do que suficiente
para diagnosticar estado perimenopausal. Não necessita dosagem hormonal. Se há dúvida, dosar FSH 2 vezes, de 10/10 dias.
Se > 35 mUI/ml indica ovários com baixa reserva folicular.
Não dosar estradiol, pois suas taxas são irregulares e dependem não só da produção folicular e estromal do ovário, mas
também do teor de SHBG e da intensidade de conversão de an-drostenediona e testosterona na periferia.
c) cardiovasculares – a doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade entre mulheres acima dos
50 anos,39 superando aquela por câncer ginecológico; e ela ocorre 7-10 anos mais tarde que no homem.40
No entanto, após a menopausa os índices de doenças coronarianas se igualam em homens e mulheres.
A placa ateromatosa na pós-menopausa origina-se através das alterações do metabolismo dos lipídios, das lipoproteínas,
dos carboidratos, da insulina e do sistema hemostático. A queda de estrogênios leva ao aumento dos níveis plasmáticos
de colesterol e à oxidação e penetração do LDL oxidado na parede vascular.41
As alterações do metabolismo do colesterol são responsáveis por 15-25% da fisiopatologia das alterações
cardiovasculares no climatério.
A hiperinsulinemia devida aos níveis baixos de estrogênios leva à aterogênese, e afeta negativamente o metabolismo
dos lipídeos, a fibrinólise e outros fatores de risco para DAC, como hipertensão. A distribuição da
obesidade também é fundamental, sendo que na pré-menopausa a gordura é mais periférica e na pós-menopausa é mais central.4
As modificações no bloqueio dos canais de cálcio, as alterações dos peptídeos vasoativos, das prostaglandinas e
do metabolismo do tecido conjuntivo, bem como a perda da ação direta do estrogênio sobre os receptores endoteliais
são os maiores responsáveis pelo vaso-espasmo arterial.3
A queda de estrogênio pode modificar o sistema renina-angiotensina, com menor inibição da ECA, levando a aumento
da PA. O estradiol pode agir de maneira similar aos agentes bloqueadores de canais de cálcio na membrana celular,
promovendo a manutenção da PA. Com sua diminuição, podem aumentar as pressões sistólica e diastólica.
A sensibilidade dos canais de cálcio é ativada pela despolarização da membrana plasmática quando a concentração de
potássio está aumentada. O derivado diidropiridina também abre os canais de cálcio. Os estrogênios aumentam a
concentração de potássio e do derivado diidropiridina, relaxando a artéria coronária.
Ocorre ainda diminuição da inibição à resposta constritora para a endotelina-1 na pós-menopausa. O
estrogênio inibe a atividade da tirosina hidroxilase, fundamental na síntese de catecolaminas.
Com a queda estrogênica diminui a modulação da liberação de neurotransmissores vasoativos (adrenalina, noradrenalina,
histamina, 5-hidroxitriptamina e peptídeo vasoativo intestinal) na adventícia, por ação direta nas células nervosas
e/ou no vaso, levando à vasoconstricção.
O NO promove o relaxamento vascular, e é produzido pela conversão da L-arginina pela óxido nítrico sintetase.
Esta enzima pode ser dividida em 2 grupos funcionais, baseando-se na sensibilidade do cálcio. O estrogênio
induz a cálcio-dependência desta enzima.
Há também diminuição na modulação da produção de colágeno e de glicosaminoglicanas, com subseqüente perda
da elasticidade da parede vascular.
O uso de estrogênio protege as células endoteliais contra lesão, além de inibir a proliferação muscular na íntima após
injúria vascular.42
d) hemostasia – a trombose pode ser arterial ou venosa, se distinguindo pela fisiopatologia. A arterial
decorre da ativação plaquetária, de depósito de lípides e da proliferação celular na placa aterosclerótica.
Mas a venosa se relaciona principalmente com o desequilíbrio entre os elementos da hemostasia. A trombose nas veias pode
levar à trombose venosa profunda e à embolia pulmonar. Se arterial, realça a estenose arterial, os trombos murais e a
formação de µ-êmbolos.
O déficit de estrogênio no climatério pode promover maior agregação plaquetária pela diminuição dos
níveis de prostaciclinas, diminuindo a relação prostaciclina/tromboxano A2, ocorrendo vasoconstricção e agregação
plaquetária. Também aumentam os níveis do fator VII e de fibrinogênio (este é o segundo elemento determinante da
viscosidade sangüínea, logo após o he-matócrito).
Este aumento predispõe à trombose arterial e venosa. Quando a cascata da coagulação é ativada faz-se necessário
um mecanismo regulador para limitar a ação destas enzimas no plasma.
Há dois sistemas controladores desta cascata:
1) representado por um inibidor de serino-protease, que é a antitrombina III,
2) por uma serino-protease, que é a proteína C.
A antitrombina III é o principal inibidor da coagulação, inibindo o fator X e a trombina formada. Há ainda o
inibidor do ativador tecidual do plasminogênio (PAI) e a alfa 2 antiplasmina, que inibem esta ativação.
No climatério diminui a fibrinólise pelo aumento do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) e pela diminuição
do ativador do plasminogênio (t-PA). Ocorreria queda dos níveis de plasminogênio e daí menor degradação da fibrina formada.
O aumento da incidência de fenômenos tromboembólicos no início da terapêutica hormonal principalmente em
mulheres usando estrogênios em associação aos progestagênios estaria associado às pacientes com tendência à trombose
(trombofilia). O risco relativo aumenta com a progressão da dose de estrogênio (com o uso de estrogênios conjugados:
0,3 mg, RR=2,1; 0,625 mg, RR=3,3; 1,25 mg, RR=6,9).47
A trombofilia pode ser de origem:
a) congênita: por deficiência da antitrombina III; deficiência da proteína C e S; resistência à pro-teína C ativada
por mutação do fator V (fator V de Leiden); disfibrinogenemia; deficiência do plasminogênio, ou
b) adquirida: por neoplasias; ciclo gravídico-puerperal; síndrome nefrótica; período peri-operatório; hemoglobinúria
paroxística noturna; síndromes mieloproliferativas e presença de anti-corpos antifosfolípides.2
e) pele – a pele humana apresenta 9 tipos diferentes de colágeno e 80% deles corresponde ao tipo I e 15% ao
tipo III. As fibras de colágeno são o principal fator a assegurar a resistência da pele.
Se fizermos uma correlação entre o colágeno da pele e a densidade óssea observamos várias semelhanças, como a
época de pico, que é entre 30 e 35 anos e uma grande perda nos anos logo após a menopausa, com 30% sendo perdido nos primeiros 5 anos.
Após a menopausa as diferentes camadas da pele sofrem modificações – a camada de queratina é reduzida e a
epiderme é mais fina. Um decréscimo do colágeno tipo I leva a uma diminuição da espessura da pele, tornando-a mais
transparente e vulnerável a traumas.
Nas pacientes recebendo TRH ocorre um aumento significativo (6,49% em 6 meses de terapia) na quantidade de
fibras colágenas da pele.5
f) Osteoporose - tipos:
a) alta remodelação: há aumento discreto da formação e acentuado da reabsorção óssea, com rápida perda óssea,
principalmente no osso trabecular, com fraturas de vértebras, 1/3 distal do rádio e colo do fêmur;
b) baixa remodelação: há redução da formação e reabsorção óssea, com perda lenta de osso, no osso trabecular e
cortical, com fraturas de vértebras, transtrocanterianas e
ossos periféricos.
Diagnóstico clínico - a fase assintomática é a ideal para diagnóstico precoce.
Há 2 tipos de dores na coluna; uma ao nível das vértebras osteoporóticas, aguda, irradiando-se para o metâmero
correspondente; a outra, contínua, decorre do espasmo da musculatura paravertebral, ao nível das vértebras
colapsadas, irradiando-se para o metâmero correspondente.
A perda de altura é pelo achatamento das vértebras e cessa quando os arcos costais encontram-se com a crista ilíaca.
Diagnóstico laboratorial – os osteoblastos sintetizam as fibras colágenas e porção orgânica não
colágena da substância fundamental e uma enzima, a fosfatase alcalina; também osteocalcina, osteonectina e fatores de crescimento.
Os osteoclastos são responsáveis pela reabsorção óssea; seus lisossomos produzem enzimas que destroem a matriz
óssea (como a fosfatase ácida).
Exames séricos – cálcio; fósforo; fosfatase alcalina. Rx - sinais tardios, quando há perda acima de
30% = densidade óssea menor dos corpos vertebrais, acentuação das corticais ósseas e do trabeculado ósseo vertical;
depois surgem as alterações das formas dos corpos vertebrais (bicôncavas, acunhadas, achatadas; compromete
mais as dorsais e lombares). Densitometria óssea. O exame mais preciso é a biópsia óssea de crista ilíaca.
Fatores de risco - hereditariedade, raça, deficiência estrogênica, alimentares (baixa ingestão de cálcio,
ingestão exagerada de proteínas, fosfatos, sódio e café), tabagismo, etilismo, sedentarismo. Também doenças como má
absorção intestinal, IR, diabetes, AR, escoliose, hipertiroidismo e hi-perparatiroidismo. Mulheres adultas
têm menor massa óssea do que homens em qualquer idade, piorando nos 5 anos pós-menopausa, chegando a 3% a.a.
g) cânceres
a) cólon – o estrogênio inibe o desenvolvimento do câncer de cólon entre mulheres pós-menopausadas.48,49 Já que o
intestino grosso não é visto como um órgão-alvo do estrogênio, tem sido sugerido que a alteração na produção
de bile pelo fígado pode ser o mecanismo pelo qual a indução do câncer é inibida.50 No entanto, receptores
de hormônios esteróides ocorrem na mucosa colônica normal e também no adenocarcinoma de cólon, além de
que algumas atividades fisiológicas do cólon podem sofrer modificações durante o ciclo menstrual.51
b) mama – mulheres expostas aos estrógenos intrínsecos por períodos mais longos, como no caso da menarca mais
cedo ou da menopausa mais tardia, estão sujeitas a maiores incidências de cân-cer de mama,52 bem como ocorre
uma queda na incidência deste tipo de câncer após a menopausa, coincidindo com a queda de estrogênio. E novamente,
nas mulheres fazendo reposição de estrogênio por mais de 5 anos há um amento na freqüência do câncer de mama.16
A adição de um progestágeno pode aumentar o risco de câncer de mama.53,54 No entanto, o prognóstico do
câncer de mama contraído enquanto em uso de reposição hormonal geralmente é melhor que aquele ocorrido quando não
usando hormônios.55 E quando a paciente cessa o uso de estrogênio, o risco relativo parece retornar aos da
não-usuária em 2-5 anos.
Tratamento
Torna-se importante que os médicos generalistas sejam treinados nesta área e possam assim vir a
cuidar da maioria das mulheres pós-menopáusicas. E ainda mais, que passemos a criar clínicas de
menopausa em todo o país, e que estas mulheres passem a ser avaliadas através de uma equipe interdisciplinar.
A extensão da queda do FSH durante a reposição hormonal não se correlaciona com o grau de resposta
induzida em outros tecidos estrogênio-sensíveis, já que a inibina, um supressor da produção de FSH está
bastante diminuída após a menopausa.
O estrogênio é um importante determinante da perda óssea nas mulheres,18 sendo que na pós-menopausa
a reposição hormonal previne esta perda e diminui o risco de futura
fratura óssea.20 Lembrar
que o efeito protetor dos estrógenos é sustentado apenas pelo tempo em que a
paciente está sob tratamento, mas não
após sua descontinuação, independente da duração do tratamento,20 o que sugere que com a intenção de
prevenirmos fraturas com estes medicamentos, seu uso deve ser por toda a vida.
A reposição de estrogênio no climatério pós-menopausal é cardioprotetora, já que aumenta o HDL12 e diminui o
LDL13 e a Lp (a),14 com redução na mortalidade por doenças cardiovasculares.15
Os estrogênios aumentam a captação hepática de VLDL e aumentam o ritmo de re-moção do LDL mediante aumento da
expressão de receptores de LDL no fígado e em tecidos periféricos. Os estrogênios aumentam o HDL através
da inibição da lipase hepática, enzima que degrada o colesterol, e do estímulo na produção de HDL e apolipoproteína AI.
Os estrógenos têm efeito protetor sobre o endotélio vascular, aumentando a produção de NO e diminuindo a endotelina.
A TRE diminui o influxo e a hidrólise arterial de colesterol, inibe a agregação de plaquetas, diminui a proliferação
de células musculares lisas induzida por lipoproteína, inibe a proliferação da musculatura da íntima associada com
trauma mecânico e estresse, diminui a produção de colágeno e elastina, aumenta a produção de prostaciclina pela
musculatura lisa arterial e inibe a formação de células espumosas. No entanto, em pacientes com doença
coronariana pré-existente, o uso de estrogênio não conseguiu demonstrar qualquer benefício além do placebo,
levando mesmo a maior freqüência de eventos adversos que este último.43,44,58,59
Deve se levar em conta que as mulheres que utilizam TRH controlam melhor outros fatores de risco, tendo estilos
de vida mais saudáveis.
O uso de estrógenos pela sua ação sobre a mama e o útero (hipertrofia do miométrio e do endométrio) pode
aumentar a incidência de câncer8 em ambos e produzir sangramentos vaginais.
Os hormônios ovarianos atuam sobre a mama, sendo potentes mitogênicos nesta região, favorecendo aqueles estímulos
ao crescimento de tumores que sejam dependentes de hormônios. Pode ser que o estrogênio seja responsável por
estimular até mesmo o crescimento daquelas células malignas residuais ou micrometástases restantes após a terapia
do câncer de mama,16 o que levaria ao surgimento de doença metastática antes do que seria esperado sem
o uso de TRH.
Ainda, a TRH pode aumentar a densidade radiológica do tecido mamário examinado pela mamografia, o que
discretamente diminui a sensibilidade e especificidade da técnica.
Ao contrário dos estrogênios, a progesterona estimula a atividade da lipase hepática, au-mentando a
degradação de HDL. Esse efeito se relaciona com a dose e o potencial androgênico do progestagênio.
Progestagênios com efeitos progestagênicos puros não alteram o metabolismo lipídico; os derivados de 19-nortestosterona
diminuem os níveis de HDL; os derivados da 17-alfa-hidroxiprogesterona têm pouco efeito e a progesterona não
tem qualquer efeito.56,57
O acetato de noretisterona e o levonorgestrel têm efeitos nocivos marcantes no metabolismo lipídico,
sendo rotulados como androgênicos. A medroxiprogesterona é o derivado da 17-alfa-hidroxiprogesterona de uso mais amplo.
A dose de estrogênio requerida para controlar os sintomas vasomotores é a mesma necessária para elevar as
concentrações de estrona e estradiol séricos aos seus valores pré-menopausa, i.e., 100 pg/ml para a estrona e
50 pg/ml para o estradiol. A dose mínima de estrógenos conjugados eqüinos a mostrar eficácia na prevenção da
osteoporose é de 0,625mg/dia.68
A TRH também aumenta a incidência de enfermidades da vesícula biliar.
Calcula-se que apenas 20% das mulheres
candidatas à TRH a inicia, e que mais da metade das que iniciaram a abandona antes de um ano.71
Ao se iniciar a TRH em algumas pacientes pode ocorrer depressão, cefaléia, maior sensibilidade mamária, irritação
da pele, sangramentos vaginais e ganho de peso. Nas pacientes com diminuição da libido, o uso de 2,5 mg/dia de
metiltestosterona via oral provê uma grande melhora. Infelizmente, como efeito adverso poderá ocorrer redução do HDL.69
Os estrogênios conjugados consistem na mistura de substâncias estrogênicas com a estrona sendo 50% da mistura.
Os diferentes componentes reagem com diferentes receptores de estrogênio em diferentes tecidos, de modo que o efeito
dos conjugados estrogênicos é a expressão de todos esses múltiplos níveis de interação.
Antes de iniciar uma terapia hormonal e depois, periodicamente, faz-se necessária certas avaliações: status
estrogênico, exame físico geral, citologia cervical e mamografia.
Contra-indicações
. uma história positiva de trombose70
. sangramento uterino sem causa diagnosticada
. câncer de mama
. doença hepática aguda severa ou crônica
1) Estrogênio cíclico - o uso exclusivo de estrogênio sem oposição progestacional aumenta o risco de
adenocarcinoma de endométrio,17,21 dependente da dose e da duração da estrogenioterapia. Não deve
ser usado em mulheres com útero.
Os progestagênios cíclicos adicionados à terapia estrogênica levam à diferenciação do endométrio,
favorecendo a descamação mensal10 e diminuindo o risco de hiperplasia.11
2) Estrogênio contínuo - não utilizar sem oposição progestagênica em mulheres com útero. É o esquema de eleição
para histerectomizadas,67 pois:
a) mimetiza a produção estrogênica da menacme;
b) é mais fácil para lembrar;
c) não possibilita o aparecimento de sintomas, que podem ocorrer na pausa do estrogênio;
d) aumenta o número de dias de uso, acrescentando os efeitos benéficos do hormônio.
3) Estrogênio cíclico associado a progestagênio cíclico - administrar o estrogênio por 3 semanas por uma de
descanso ou 25 dias por 5 de pausa, ou 28 dias contra 2 ou 7. Adiciona-se o progestagênio nos primeiros ou últimos
10-12 dias do estrogênio.
O sangramento de deprivação é regular, discreto, e deixa de ocorrer em 30% dos casos após alguns anos. A adição
do progestagênio reduz o risco da hiperplasia e do adenocarcinoma de endométrio e aumenta a formação óssea.10
O progestagênio diminui os receptores de estrogênio, a síntese de DNA e aumenta a enzima 17-beta estradiol
desidrogenase, que transforma o estradiol em estrona (menos potente). O progestagênio pode inibir a ação
cardioprotetora do estrogênio.66
Usar o acetato de medroxiprogesterona 2,5 a 5,0 mg/dia ou o acetato de noretisterona 0,35 a 0,7 mg/dia;
nestas doses e por um período de 12 dias os progestagênios protegem o endo-métrio e não alteram o perfil lipoprotéico.
Evitar os progestagênios androgênicos como o levonorgestrel. A medroxiprogesterona reduz o HDL
de forma mais suave que os outros.
Em mulheres pós-menopáusicas com doença coronariana estabelecida, o uso diário de estrogênios eqüinos
conjugados em associação com acetato de medroxiprogesterona não reduz o risco geral de IAM e doença coronariana
nem de outros desfechos cardiovasculares.1
4) Estrogênio contínuo associado a progestagênio cíclico - estrogênio de forma ininterrupta e progestagênio
nos 12 primeiros ou últimos dias do mês. Sangramento regular e discreto. Usar o acetato de medroxiprogesterona, nas
doses de 2,5 a 5,0 mg/dia.
5) Estrogênio e progestagênio contínuos - os progestagênios têm efeito antimitótico e o uso contínuo leva a
atrofia endometrial, e a paciente mantém-se em amenorréia, mas às vezes a atro-fia é tão grande que ocorre sangramento.
Dar doses menores de progestagênio no esquema contínuo, como 0,35 a 0,7 mg para a noretisterona ou noretindrona;
2,5 a 5 mg para o acetato de medroxiprogesterona ou 200 mg de progesterona oral micronizada.
Infelizmente 1/3 à metade das mulheres tem sangramento. Indicado só nas pacientes meno-pausadas.9
6) Progestagênio cíclico ou contínuo - o teste da progesterona serve para rastreamento da
hiperplasia endometrial e avaliar a deficiência estrogênica.
É um teste clínico, de curta duração, que consiste na administração de 10 mg/dia do acetato de
medroxiprogesterona por 5 a 10 dias em mulheres amenorréicas.
É positivo se há sangramento até 14 dias após a ingestão do último comprimido, sugerindo que o nível
estrogênico está adequado, não necessitando da terapêutica estrogênica.
Estas mulheres devem receber o progestagênio mensalmente, de 10 a 12 dias, iniciando no 15º dia
após o sangramento de deprivação.
Assim, avalia-se o nível estrogênico endógeno e induz a descamação endometrial, com menor risco
de hiperplasia e adenocarcinoma endometriais.
O progestagênio alivia a sintomatologia vasomotora, mas pode haver depressão, secura vaginal e piora
cardiovascular. As injeções IM não são mais usadas, por levarem a instáveis concentrações de estrógeno.
Os dispositivos transdérmicos não apresentam flutuações; sua principal desvantagem é a irritação cutânea;
50 µg = 0,625 mg de estrógenos conjugados eqüinos.
A grande diferença entre estas 2 vias é que na oral em torno de 30% da dose inicial é inativada
antes de atingir a circulação, pela passagem pelo figado.
Também, alterações metabólicas ocorrem por modificações enzimáticas no fígado, levando a
alterações do substrato da renina, dos lípides, dos fatores de coagulação e da AT III.
Ainda, a terapêutica transdérmica parece ser mais favorável sobre os níveis de triglicérides e HDL.
Contra-indicação à TRH: antecedentes de sangramentos vaginais inexplicados, hepatopatia em atividade,
câncer do seio e trombose vascular ativa.
7) Tibolona – é uma droga de ação tecido-específica. Após ingerida, ela se divide em 3 metabólitos:
a 3α-hidroxitibolona, com atividade estrogênica, a 3β-hidroxitibolona, com ação estrogênica, e a ∆4-tibolona,
com propriedade progestacional e androgênica. E ao atuar seu metabólito com afinidade pelos receptores
de progestagênio e de androgênio, ela terá uma ação antiestrogênica, como no endométrio. E quando seus
metabólitos com ação estrogênica atuarem ocorrerá um agonismo ao estrogênio, como nos tecidos de
ordem não-reprodutiva, p.e., como cérebro, ossos, sistema cardiovascular e vagina. E no endométrio
e mama há uma ação antagonista ao estrogênio, com atrofia endometrial e não estímulo da mama.
A tibolona também melhora a lido e o prazer sexual. Mas há persistência dos sangramentos vaginais,
apesar de em menor freqüência que com o uso do estrogênio. Ela diminui o colesterol total, o LDL
e os triglicérides, mas também o HDL. E não tem efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos.
8) Extrato de soja PGF2901 - a incidência de sintomas na menopausa, tais como ondas de calor e sudorese
noturna é bem menor entre as mulheres japonesas do que entre as mulheres ocidentais, e a grande diferença no
consumo de alimentos à base de soja pode ser uma das razões para tal.
O uso de produtos contendo proteína da soja e isoflavones melhora o índice de maturação vaginal em mulheres na
pós-menopausa, bem como diminui (40%) as ondas de calor, diretamente relacionado com a dose utilizada.73
Em um estudo duplo-cego comparando o uso diário da proteína da soja (80 mg de isoflavo-nes) com placebo em
mulheres menopausadas, Harding e colaboradores74 conseguiram mostrar que no grupo utilizando soja houve
significante aumento nos níveis de hormônio do crescimento e prolactina, mas queda nos valores de LH, enquanto
no grupo placebo não houve modificação nestes parâmetros.
O que provavelmente ocorre é que os fitoestrógenos têm propriedades estrogênicas nas mulheres
menopausadas, agindo na glândula pituitária para aumentar GH e prolactina bem como reduzindo ondas de calor.
A TRH combinada é menos efetiva que os estrogênios sozinhos em proteger contra doença coronariana e pode
levemente aumentar o risco de câncer de mama. Os estrógenos se unem aos receptores de estrogênio e vão se
fixar em genes selecionados no núcleo celular, “ligando” ou “desligando” tais genes; isto faz com que as células
proliferem (como o crescimento mamário na puberdade), ou as leva a diferenciar e produzir produtos especiais
(como o leite na gravidez).
Durante muitos anos apenas o receptor alfa era conhecido. Agora se conhece o receptor estrogênico beta,75
o qual predomina nos ossos, cérebro, sistema genitourinário e parede vascular.76 Isto explica
porque estrógenos podem ter efeito benéfico nos ossos e podem controlar a incontinência urinária. Os estrógenos,
além de se ligarem aos receptores alfa e beta, translocarem até o núcleo e estimularem a transcripção gênica,
também coordenam uma série de eventos que levam à divisão celular. Para a ativação do receptor alfa ocorrer
é necessária a fosforilação pelos resídulos de serina e treonina e pela tirosina-537.77,78 As cinases
responsáveis por estas reações de fosforilação podem ser inibidas pelos isoflavones.
Além disso, muitas células mamárias não contêm receptores alfa ou beta, sendo induzidas a se dividirem pelos
fatores de crescimento secretados por células estimuladas pelos estrógenos. Os fatores de crescimento se ligam
aos domínios extra-celulares dos receptores transmembranosos que ou podem ter atividade cinásica ou ativam cinases
ligadas a eles.
Novamente, a inibição destes processos pelos isoflavones pode contrabalançar a estimulação que poderia ocorrer se
os isoflavones se ligassem aos receptores alfa ou beta.
Estes diferentes tipos de receptores de estrogênio e a variabilidade de distribuição tecidual podem responder
pelos diferentes efeitos teciduais dos fitoestrógenos, isto é, nenhum efeito sobre o endométrio80 mas um grande
efeito no sistema cardiovascular.
A genisteína se une apenas fracamente com o receptor estrogênico α, mas se une com o receptor beta quase tão
eficazmente quanto o faz o estrogênio.79 A predominância de receptores beta no sistema
cardiovascular sugere que os isoflavones da soja podem ser particularmente responsáveis pela menor incidência
de doenças cardíacas80 em países consumidores de soja.
Além disso, os isoflavones ao agirem sobre os receptores alfa podem atuar como antagonistas, como no caso do útero.
Eles podem ocupar os receptores de estrogênio e bloquearem a estimulação do DNA e a síntese de proteínas pelo
estradiol, atuando assim como moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERM).
Merz-Demlow e col81 avaliaram os efeitos do consumo dos isoflavones da soja no colesterol
total, HDL, LDL, apo A-I, apo B e Lp(a), em mulheres normocolesterolêmicas, na pré-menopausa, por um período de 3
ciclos menstruais.
Os isoflavones significativamente melhoraram o perfil lipídico nestas pacientes. Provavelmente estes efeitos
podem contribuir para diminuir o risco de desenvolver doença coronariana em pessoas sadias que consomem soja
por vários anos.
O extrato de soja PGF2901 (Soybean) é usado 12/12 h, iniciando com uma colher de sopa por dia na primeira
semana, e depois 2 colheres de sopa por dia, para evitar diarréia em algumas pacientes. Pode ser adicionado a
qualquer líquido, de acordo com a preferência da paciente.
9) o raloxifeno é um modulador seletivo dos receptores do estrogênio, inibindo a reabsorção óssea
o que é importante na prevenção da osteoporose, mas leva ao surgimento de fogachos em 30% das pacientes.
Ele não exerce efeito estimulante sobre a mama e endométrio.
Uso local
1) dispositivos transdérmicos – as injeções IM não são mais usadas, por levarem a instáveis
concentrações de estrógeno. Os dispositivos transdérmicos não apresentam flutuações; sua principal
desvantagem é a irritação cutânea. O 17 beta-estradiol é o principal hormônio utilizado por via
transdérmica, por meio de dispositivo que pode liberar de 0,025 a 0,1 mg diariamente; 50 µg = 0,625 mg
de estrógenos conjugados eqüinos.
A grande diferença entre estas 2 vias é que na oral em torno de 30% da dose inicial é inativada antes
de atingir a circulação, pela passagem pelo fígado. Também, alterações metabólicas ocorrem por
modificações enzimáticas no fígado, levando a alterações do substrato da renina, dos lípides, dos
fatores de coagulação e da AT III. Ainda, a terapêutica transdérmica parece ser mais favorável sobre
os níveis de triglicérides e HDL. E deve ser a escolha nas mulheres com intole-rância à glicose.
2) cremes e óvulos vaginais – aconselhável nos casos de atrofia urogenital onde não se quer
uma ação sistêmica. Nestes casos não há qualquer proteção quanto à osteoporose e patologias cardio-vasculares,
mas provavelmente também não há risco de desenvolver o câncer de mama. Os cre-mes vaginais à base de
estrogênios auxiliam a reduzir a incontinência urinária e as infecções recorrentes das vias urinárias.
Lembrar que o estrogênio pode ser absorvido pelo pênis e causar disfunção erétil, portanto devem
ser utilizados longe do coito.74
Melhor que usar doses mínimas de estradiol é utilizar o estriol, já que este é um estrogênio de
curta duração, e que também se apresenta em cremes e óvulos vaginais.
Nas mulheres idosas a bacteriúria crônica é freqüente, e a menos que haja sintomas, não se justifica
tratar. Nestas pacientes contra-indicar o uso de piscinas.
3) cremes – são aplicados em áreas extensas da pele, sendo considerados pouco práticos por várias
pacientes. A dose que será liberada ao organismo depende da superfície e da espessura da camada
aplicada, e há situações em que se torna difícil aplicar diariamente sempre a mesma dose.
4) injeções depot
5) implantes – não devem ser extraídos pela própria paciente.
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