Aterosclerose
Imunologia e aterosclerose
A aterosclerose � uma entidade de natureza inflamat�ria ocorrendo na sub-�ntima das art�rias e com
a participa��o de LDL, macr�fagos, c�lulas da musculatura lisa e c�lulas endoteliais. Na fase
inicial da aterog�nese h� ac�mulo focal de macr�fagos, envolvendo res�duos de LDL e colesterol, no
espa�o subendotelial do vaso.
As LDL plasm�ticas, chegando � regi�o da �ntima se oxidariam em conseq��ncia de radicais livres
gerados neste local.
As LDL oxidadas, atrav�s de subst�ncias quimioatractantes, induziriam a migra��o de mon�citos e
conseq�ente fagocitose e forma��o das c�lulas espumosas. A libera��o do �nion super�xido pelas
c�lulas endoteliais e musculares lisas, no processo de forma��o de endoper�xidos c�clicos e
prostaglandinas, pela via da ciclo-oxigenase pode ser respons�vel pelo in�cio da oxida��o
em algumas condi��es, e a atividade aumentada da lipoxigenase em macr�fagos poderia gerar aumento
de hidroper�xidos lip�dicos.
A oxida��o induzida pelas c�lulas endoteliais e musculares lisas e macr�fagos � processo
mediado por radicais livres de O2, catalisado pela presen�a de metais de transi��o, como ferro
e cobre, ou pela ceruloplasmina, que atua como pr�-oxidante.
No plasma a oxida��o de LDL � m�nima pela presen�a de muitos antioxidantes e � capacidade
removedora das c�lulas sinusoidais hep�ticas, que cont�m receptores em abund�ncia.
A peroxida��o lip�dica se inicia nos �cidos graxos poliinsaturados dos fosfol�pides da
superf�cie dos LDL e depois se propaga aos l�pides do n�cleo, ocorrendo oxida��o tanto dos
�cidos graxos poliinsaturados, como do colesterol e fosfol�pides e finalmente modifica��o e
degrada��o da apoB.
Quando as LDL atingem a �ntima, s�o aprisionadas numa trama de fibras e fibrilas secretadas
pelas c�lulas parietais. LDL nativas s�o reconhecidas e n�o se acumulam em quantidade apreci�vel
nos macr�fagos.
S� a part�cula modificada pode ser captada em quantidade suficiente para gerar c�lulas espumosas.
H� 2 est�dios na oxida��o das LDL:
. primeiro, antes que os mon�citos sejam ativados, resultando na oxida��o dos l�pides da LDL,
com pouca altera��o na apo B.
. o segundo come�a quando os mon�citos s�o ativados e convertidos em macr�fagos, que contribuem com
sua grande capacidade oxidativa.
Nessa fase os l�pides da LDL s�o oxidados e a fra��o prot�ica (apo B) tamb�m o �.
Essas LDL oxidadas deixam de ser reconhecidas pelos receptores cl�ssicos de LDL, mas o
s�o pelos receptores de LDL acetilados (removedores) e/ou receptores oxidados, que n�o
s�o regulados pelo conte�do celular de colesterol. Com isso h� ac�mulo maci�o de colesterol, formando-se
as c�lulas espumosas.
As LDL oxidadas al�m de transformarem macr�fagos em c�lulas espumosas tamb�m aumentam a ades�o,
ativa��o e migra��o dos mon�citos.
As LDL-ox estimulam a secre��o pelos mon�citos da IL-1, fator de crescimento para c�lulas
musculares lisas.
Tamb�m inibem a migra��o de c�lulas endoteliais comprometendo a repara��o de placas
ulceradas em les�es ateroscler�ticas avan�adas.
As placas inst�veis s�o caracterizadas por inflama��o intensa, a qual supera a capacidade da
placa de auto-repara��o. H� uma abund�ncia de macr�fagos e c�lulas T, e poucas c�lulas musculares lisas
nas regi�es de ruptura de placa. Pelo contr�rio, as c�psulas fibrosas das placas est�veis cont�m
poucas c�lulas inflamat�rias e um grande n�mero de c�lulas musculares lisas.
As 3 caracter�sticas principais da placa ateroscler�tica s�o o ac�mulo de colesterol, a infiltra��o
de c�lulas inflamat�rias, e a forma��o de uma capa fibrosa de c�lulas musculares lisas e
fibras de tecido conjuntivo, envolvendo o core, necr�tico e rico em colesterol.
Linf�citos-T tamb�m aparecem nas les�es (20%); h� linf�cito B em pequena quantidade. Subseq�entes intera��es celulares mediadas pelas citocinas e fatores de crescimento que s�o
secretadas pelas c�lulas inflamat�rias e c�lulas vasculares podem ter import�ncia vital na aterog�nese.
O recrutamento de leuc�citos � um processo complexo que inclui a ades�o celular ao endot�lio e
a locomo��o celular em resposta a gradientes quimiot�xicos, com migra��o leucocit�ria para o espa�o
subendotelial.
As c�lulas inflamat�rias podem erodir a capa fibrosa por v�rios mecanismos. Os macr�fagos
ativados liberam metaloproteinases da matriz, uma fam�lia de enzimas proteol�ticas, geralmente
liberadas como um pr�-pept�deo inativo que � ativado por outras enzimas proteol�ticas tais como
plasmina. As metaloproteinases produzidas pelas c�lulas inflamat�rias dentro ou adjacente � capa fibrosa
destroem as prote�nas da matriz da c�psula, aumentando a chance de ruptura.
Tamb�m as c�lulas inflamat�rias ativadas podem inibir a produ��o de componentes da matriz da
capa fibrosa pelas c�lulas musculares lisas.
Uma combina��o de IL-1β;, TNF-α; e interferon-γ;, citocinas produzidas pelos macr�fagos (IL-1β;, TNF-α;) e
c�lulas T (interferon-γ;) induzem apoptose em c�lulas musculares lisas. Al�m de que os macr�fagos ativados
podem induzir apoptose destas c�lulas musculares pelo contato direto c�lula-c�lula. Assim, as c�lulas
inflamat�rias podem destruir os componentes da capa fibrosa e s�o citot�xicos para as �nicas c�lulas
capazes de fazerem sua manuten��o e reparo.
Mol�culas de ades�o leucocit�ria (LAM) podem ser classificadas em 3 grupos:
- um cont�m membros da superfam�lia das Ig contendo dom�nios Ig-like;
- um outro � representado pela integrinas:
- e o terceiro pelas selectinas.
O ICAM-1 (mol�cula-1 de ades�o intercelular), que une LFA-1 com granul�citos, mon�citos e
linf�citos � normalmente expresso constitucionalmente pelo EC nos vasos menores, mas n�o nas
grandes art�rias.
Entretanto ICAM-1 � expresso pelo EC cobrindo as placas ateroscler�ticas.
E-selectina, a qual faz a media��o no recrutamento de granul�citos e alguns subtipos de
linf�cito T para o s�tio inflamat�rio � expresso em les�es ateroscler�ticas, mas ausente em
�reas normais das art�rias.
Estas 2 mol�culas de ades�o s�o importantes no recrutamento leucocit�rio, mas suas especificidades
de liga��o n�o explicam o recrutamento seletivo de mon�citos e linf�citos T para a les�o.
VCAM-1 (mol�cula-1 de ades�o celular vascular) � encontrada antes que macr�fagos apare�am no
subendot�lio na aterosclerose. Esta prote�na da membrana celular na superf�cie do EC interage
com a β1 integrina VLA4, a qual � expressa somente pelos leuc�citos mononucleares. Em contraste com ICAM-1 e E-selectina, VCAM-1 se liga seletivamente a mon�citos
e linf�citos.
Um dado interessante � a express�o de VCAM-1 no EC de placas em microvasos.
Como os macr�fagos se juntam em regi�es de neovasculariza��o em torno da placa, a
microvasculatura da placa pode fornecer um importante ponto de entrada para mon�citos durante a aterog�nese.
Quimioatractantes
Eles estimulam a transmigra��o leucocit�ria atrav�s do endot�lio,
e podem induzir a locomo��o
direcional para as les�es.
MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) funciona como quimiot�xico espec�fico para mon�citos,
e pode promover a migra��o de mon�citos para a placa ap�s a ades�o inicial destes ao endot�lio. A secre��o de MCP-1 pelo EC � induzida pela IL-1beta;, IL-4, TNF e IFN-gama.
Al�m da estimula��o da citocina, as LDL oxidadas induzem a express�o pelo EC e mon�citos de
MCP-1 e tamb�m de MCAF (monocyte chemotactic activating factor), o qual � quimiot�tico e ativador
de mon�citos/macr�fagos.
LDL pouco modificadas, endotoxinas, TNF e IL-1 induzem a secre��o de M-CSF (macrophage colony
stimulation factor), granul�citos/macr�fagos-CSF e IL-8 no endot�lio.
M-CSF � um fator estimulante da diferencia��o, migra��o e prolifera��o espec�fica de
mon�citos/macr�fagos. Ele � expresso pelo EC, SMC e macr�fagos nas placas, mas n�o ocorre em
paredes de vasos normais.
O receptor M-CSF tamb�m � expresso, e o M-CSF local pode induzir a prolifera��o de macr�fagos
e a express�o do �scavenger receptor�, levando � forma��o de c�lulas espumosas.
As LDL-ox, que s�o quimiot�ticas para mon�citos mas n�o para macr�fagos, linf�cito B
ou granul�citos, s�o quimioatrativas para c�lula T.
Os produtos da oxida��o lip�dica t�m portanto fun��o vital no recrutamento de mon�citos e
linf�cito-T para as les�es ateroscler�ticas.
MIP-1alfa;, MIP-1beta; e IP-10 que s�o produzidos pelos mon�citos, tamb�m s�o quimiot�ticos para linf�cito-T.
Autoanticorpos na placa
Resposta imune ao Ag local pode ocorrer. A resposta auto-imune
n�o � o primeiro evento na
aterog�nese, mas secund�ria a um assalto inicial.
A produ��o da maioria dos anticorpos � iniciada por c�lulas-T espec�ficas que respondem ao
Ag ativando c�lula-B para secretar anticorpo.
Estudos imunohistoqu�micos mostram quantidades iguais de c�lula-T CD4+ e CD8+ na placa
ateroscler�tica.
Uma grande propor��o de c�lula-T da placa expressa HLA-DR como sinal de ativa��o recente.
A maioria das c�lulas-T da placa s�o c�lulas de mem�ria CD45RO+, e elas diferem das
c�lulas-T de mem�ria circulantes em que uma grande propor��o expressa HLA-DR e o VLA-1
(very late activation antigen-1). Isto indica que elas est�o em um estado de ativa��o de pequeno grau e
longo termo.
O fen�tipo da c�lula-T da placa se assemelha �quele em outros s�tios inflamat�rios, como
na tireoidite, esclerose m�ltipla e diabetes mellitus.
An�lise da express�o gen�tica do receptor da c�lula-T demonstra que ela � predominantemente
de origem policlonal e pode ent�o representar respostas imunes heterog�neas.
Efeitos vasculares das citocinas
Uma resposta imune leva � secre��o de citocina, que
recruta c�lulas vizinhas mesenquimais
e imunocompetentes para a les�o.
C�lulas mesenquimais tamb�m come�am a produzir citocinas e expressam receptores para citocina.
Uma rede de comunica��o intercelular com componentes aut�crinos e par�crinos seria formada, e a
resposta inflamat�ria seria ampliada. Gama-interferon, um dos maiores produtos secretados
pelas c�lulas-T � expresso, e induz a manifesta��o de SMC MHC-II nas les�es ateroscler�ticas.
O gama-interferon inibe a manifesta��o da lipase lipoprot�ica, suprime as enzimas envolvidas na
bios�ntese dos �cidos graxos, inibe a degrada��o pelos macr�fagos da LDL modificada e
inibe a secre��o macrof�gica da apolipoprote�na E.
Uma citocina pode exercer diferentes efeitos em v�rios tipos de c�lulas-alvo, e diferentes
citocinas podem exercer efeitos semelhantes nas c�lula-alvo. Ainda, uma citocina poderia exercer
efeitos diversos na mesma c�lula, sob diferentes circunst�ncias.
Assim, na placa, a citocina e uma rede de fatores de crescimento certamente opera e regula,
tanto positiva quanto negativamente, o metabolismo lip�dico, a contra��o vascular, a prolifera��o
e migra��o de SMC e as propriedades anticoagulantes do endot�lio.
Mecanismos da doen�a
Inj�ria vascular
O tipo I consiste de altera��es funcionais das c�lulas endoteliais
sem mudan�as morfol�gicas substanciais.
H� denuda��o endotelial e les�o da �ntima com l�mina interna intacta.
Tipo II apresenta denuda��o endotelial e les�o da �ntima e m�dia.
Na aterosclerose espont�nea a opini�o � de que a inj�ria cr�nica e m�nima ao endot�lio arterial
� causada principalmente por um dist�rbio no fluxo sang��neo em certas partes da �rvore arterial
como nas curvaturas e ramifica��es vasculares.
Esta les�o pode ser agravada pela hipercolesterolemia, aminas vasoativas circulantes,
imunocomplexos, infec��o e subst�ncias irritantes da fuma�a do cigarro.
A les�o tipo I leva ao ac�mulo de l�pides e mon�citos (macr�fagos), que � a caracter�stica
inicial predominante nestes locais.
A libera��o de subst�ncias t�xicas pelos macr�fagos leva � les�o tipo II, caracterizada pela
ades�o de plaquetas. Macr�fagos, plaquetas e endot�lio em conjunto, podem liberar v�rios
fatores de crescimento, que levam simultaneamente � migra��o e prolifera��o de c�lulas musculares
lisas, um processo que pode contribuir para a forma��o de uma les�o fibrosa na �ntima ou de
uma c�psula numa les�o predominantemente lip�dica.
Uma les�o lip�dica envolta por uma fina c�psula pode ser facilmente rompida, levando ao
tipo III, com forma��o de trombo, os quais quando pequenos podem se organizar e contribuir
para o crescimento da placa ateroscler�tica.
Quando os trombos s�o grandes e oclusivos eles podem contribuir para as s�ndromes coronarianas
agudas. Finalmente eles s�o parcialmente seccionados ou se tornam organizados em uma
oclus�o fibr�tica cr�nica.
Morfologia da aterosclerose coron�ria
� no tipo I macr�fagos isolados ou c�lulas espumosas na �ntima s�o os sinais precoces de
reten��o lip�dica (les�o Stary I); estas c�lulas s�o mon�citos contendo lip�dios s�ricos
oxidados e est�o presentes em 45% das crian�as maiores de 8 meses de idade, embora elas
regridam posteriormente.
Na puberdade um maior n�mero de macr�fagos ou c�lulas espumosas reaparecem na maioria
dos jovens; tais c�lulas s�o acompanhadas pelas c�lulas musculares lisas tamb�m contendo
got�culas de gordura (les�o Stary II).
A les�o em algumas crian�as progride al�m deste est�gio e apresenta m�ltiplos centros
lip�dicos extracelulares,(les�o Stary III). Ou um ateroma, caracterizado por um �nico centro
lip�dico confluente, extra-celular (les�o Stary IV).
As les�es Stary III e IV n�o s�o envoltas por uma c�psula fibr�tica. Estrias gordurosas j�
podem aparecer na aorta abdominal aos 3 anos e nas art�rias coron�rias aos dez anos de idade.
Entretanto, na terceira d�cada de vida algumas destas les�es se tornam predominantemente
fibromusculares, enquanto outras se tornam fibrolip�dicas e apresentam uma c�psula de c�lulas
musculares lisas e col�geno envolvendo um �nico ou m�ltiplos centros lip�dicos (les�o Stary V).
Algumas destas c�psulas se formam lentamente; entretanto se ocorrer les�o tipo II o espessamento
capsular pode ocorrer rapidamente pela organiza��o fibromuscular trombo-dependente.
Progress�o da aterosclerose
A evolu��o da les�o ateroscler�tica � mais r�pida em pessoas com fatores de risco coronarianos.
O processo de forma��o de fissuras e posterior cicatriza��o pode contribuir para a evolu��o de les�es
iniciais para formas mais avan�adas.
Organiza��o fibr�tica do trombo mural
Na fase 1 h� dep�sito de plaquetas em minutos ap�s a inj�ria vascular, estando completa em 24 h.
Ap�s 24 h c�lulas musculares lisas na camada m�dia come�am a sofrer hipertrofia e proliferam, como
detectado pela maior s�ntese de DNA. Tal replica��o � resultado do trauma mec�nico direto. A fase
2 se inicia no quarto dia e � marcada pela migra��o de c�lulas musculares lisas da m�dia para a �ntima.
As c�lulas continuam a migrar e proliferar at� o 14� dia, quando sua popula-��o atinge o m�ximo.
As plaquetas podem induzir a migra��o das c�lulas musculares lisas ao secretar o fator de
crescimento derivado das plaquetas, que � conhecido por sua atividade quimiot�xica e mitog�nica.
Tal � o caso na prolifera��o precoce das c�lulas musculares lisas da m�dia ap�s migrarem para a �ntima.
C�lulas musculares lisas podem participar em um trajeto aut�crino de prolifera��o da �ntima
n�o dependente de plaquetas.
Durante a fase 3 (14 dias-3 meses) o espessamento da �ntima continua. Isto � devido em parte �
prolifera��o e hipertrofia das c�lulas musculares lisas e pelo ac�mulo de matriz extracelular, que
contribui n�o apenas com a organiza��o fibr�tica do trombo, mas tamb�m com a composi��o das placas
ateroscler�ticas em crescimento. O tecido fibroso das placas ateroscler�ticas � composto de col�geno,
proteoglicanos, elastina e glicoprote�nas.
Ap�s les�o vascular a trombina ativa enzimaticamente � produzida na fase 1 da trombose e �
incorporada ao trombo e � matriz extracelular. Subseq�entemente, ela pode ser liberada gradualmente
na forma ativa durante fibrin�lise espont�nea ou durante organiza��o do trombo. Em particular a
fibrina ligada � superf�cie pode agir como reservat�rio para a trombina ativa enzimaticamente. Assim,
a exist�ncia de um reservat�rio de libera��o lenta da trombina, com sua habilidade de se ligar
aos receptores de membrana das plaquetas e produzir ativa��o plaquet�ria, pode ajudar a explicar como
ap�s substancial les�o vascular (tipo II ou III), as plaquetas se tornam envolvidas no processo
de migra��o das c�lulas musculares lisas (fase 2).
Em alguns pacientes com angina inst�vel, a ruptura da placa pode levar � oclus�o vascular transit�ria
e isquemia por um trombo l�bil. Em outros, uma les�o vascular mais severa em forma de uma grande
ulcera��o pode levar � forma��o de um trombo fixo e uma oclus�o mais cr�nica, resultando em IAM. Entretanto,
at� mesmo estas oclus�es tromb�ticas podem ser resolvidas com terapia trombol�tica ou espontaneamente.
Em algumas horas ou dias elas podem recorrer, patol�gica e clinicamente. Estenoses severas tendem
a progredir para oclus�o total 3 vezes mais freq�ente que as les�es menos severas, mas este
processo apenas raramente resulta em IAM. Em contraste, 85% das les�es relacionadas ao IAM
n�o eram importantes hemodinamicamente (estenose < 75% do di�metro). Isto suporta o conceito de
que a ruptura de pequenas placas � importante na patog�nese do IAM, mas estenoses severas e
cr�nicas em geral resultam em oclus�o vascular total, com um infarto pequeno ou silencioso, ou mesmo
nenhum infarto, por causa dos vasos colaterais bem desenvolvidos. Ao contr�rio das pequenas placas, que
podem ser ricas em l�pides e f�ceis de romper, as placas esten�ticas severas tendem a ser bastante
fibr�ticas e est�veis.
Na realidade, o fator b�sico nos eventos coronarianos nos pacientes com aterosclerose � a composi��o
das placas ao inv�s de seu tamanho.
Conduta
A redu��o de fatores pr�-inflamat�rios e pr�-tromb�ticos ou a potencializa��o na forma��o
das capas fibrosas s�o portanto metas terap�uticas importantes na preven��o da s�ndrome coronariana aguda.
SoyBean (extrato de soja PGF2901) atua no in�cio da les�o, ao aumentar a produ��o de �xido n�trico pelo
endot�lio, gra�as � prote�na da soja.
As estatinas reduzem o colesterol circulante gra�as a seus efeitos sobre a HMG Co-A reductase, reduzindo
a s�ntese de colesterol. Mas h� algumas estatinas que podem inibir o ac�mulo de colesterol em macr�fagos,
assim reduzindo seu estado de ativa��o. A pravastatina reduz a inflama-��o na placa e aumenta sua estabilidade.
Bibliografia:
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Atherosclerosis 1999;147(suppl 1):S3-S10
Quando percebemos que tudo � t�o amplo, que cada um de n�s � apenas uma simples gota d��gua
no oceano da vida, vemos que � na morte do sentimento de auto-import�ncia e das preocupa��es
com o "eu" que se opera a conex�o com o infinito. A energia que vem dessa conex�o �
revitalizadora, fortificadora; ao mesmo tempo, � amor, paz e harmonia.