HISTORIA FAMILIAR DE DIABETES MELLITUS EN DIABETICOS INSULINODEPENDIENTES

RESUMEN

Se efectu� un estudio descriptivo sobre la historia familiar de diabetes mellitus (DM) de diab�ticos insulinodependientes que presentaron la enfermedad antes de los 15 a�os de edad y entre enero de 1979 y noviembre de 1994. Se estudiaron todos los sujetos con informaci�n v�lida al respecto, 810 de 1 234 (65,6 %), que aparecen en el Registro Nacional de Ni�os Diab�ticos del Instituto Nacional de Endocrinolog�a. El 9,3 % de los casos tuvo historia familiar de DM al momento de la presentaci�n. Particularmente la historia de diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) estuvo presente en el 1,6 % de los padres, el 1,5 % de las madres y el 6,7 % de los hermanos. La historia de diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) estuvo presente en el 2,6 % de los padres, el 3,2 % de las madres y en ning�n hermano. Hubo asociaci�n significativa entre el hecho de tener madre diab�tica insulinode-pendiente y ser un paciente del sexo masculino (p < 0,01), as� como tener padre diab�tico no insulinodependiente y ser un paciente del sexo masculino (p < 0,01). Se encontraron diferencias estad�sticamente significativas entre la proporci�n diab�ticos en familiares de los pacientes y la proporci�n poblacional de diab�ticos seg�n sexo, edad y tipo de diabetes (p < 0,001), lo cual sugiere un riesgo incrementado de padecer DM en familias con individuos diab�ticos insulinodependientes que padecen la enfermedad antes de los 15 a�os de edad as� como la posibilidad de desarrollar estudios de predicci�n entre dichas familias.

Palabras clave: DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE/epidemiolog�a; SALUD DE LA FAMILIA.

INTRODUCCION

Otros estudios realizados sobre el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), localizado en el brazo corto del cromosoma 6, han aportado evidencias que revelan la heterogeneidad gen�tica de la enfermedad e incluso diferencias entre los tipos I y II de la DM. Particularmente han sido implicados en la susceptibilidad de la DM tipo I los alelos DR3 y DR4, en tanto que los alelos DR2 y DR7 parecen conferir protecci�n al individuo. En tal sentido, se han encontrado variaciones entre los diferentes grupos raciales. Estudios m�s recientes han involucrado a la regi�n DQ (cadena Beta con ausencia de �cido asp�rtico en la posici�n 57) con un riesgo incrementado de padecer diabetes insulinodependiente.^3,4

Actualmente se considera que los alelos HLA-DR no indican, por s� mismos, susceptibilidad a la DM tipo I sino que existen en desequilibrio de asociaci�n con genes DQ, a los que la enfermedad aparece m�s fuertemente asociada. Por otra parte, no se han establecido a�n relaciones entre haplotipos HLA y DM tipo II.^3-5

Un elemento primario en los estudios de riesgo familiar de DM lo constituye la descripci�n de las frecuencias de historia familiar positiva a DM entre familiares de pacientes con la enfermedad.⁶

Nuestro grupo de trabajo ha reafirmado recientemente la mayor frecuencia de diabetes entre familiares de personas que padecen diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). Dicho estudio demostr� que los antecedentes maternos predominan sobre los paternos y que el riesgo a tener un hijo diab�tico es superior en las personas con antecedentes familiares de la enfermedad.⁷

En nuestro pa�s no se han reportado estudios similares para la diabetes tipo I, por lo que nos planteamos determinar la frecuencia de historia de diabetes mellitus tipo I y tipo II en familiares de primer grado de ni�os que presentan la enfermedad antes de los 15 a�os de edad en Cuba y su relaci�n con el sexo, la edad y la �poca del a�o en que esto ocurre; as� como comparar dicha frecuencia con la existente en la poblaci�n cubana.

Para ello empleamos datos del Registro Nacional de Ni�os Diab�ticos del Instituto Nacional de Endocrinolog�a, una fuente con varios a�os de existencia. Estos resultados iniciales servir�an de base a estudios anal�ticos e incluso a estudios de intervenci�n en la predicci�n y prevenci�n de la enfermedad.⁸

MATERIAL Y METODO

Recogimos informaci�n codificada sobre el antecedente, en familiares de primer grado (madre, padre, hermanos), de diabetes mellitus no insulinodependiente y de diabetes mellitus insulinodependiente, seg�n las definiciones vigentes del Comit� de Expertos de la OMS.⁹

Agrupamos los pacientes registrados seg�n sexo, grupos etarios, per�odo del a�o en el que se inici� la enfermedad, subdividido en trimestres, al igual que han hecho otros autores con anterioridad.⁸

Utilizamos las cifras de prevalencia de DM en poblaci�n femenina y en poblaci�n masculina entre 18 y 44 a�os de edad para compararlas con la frecuencia de DM tipo I y tipo II en madre y padre, respectivamente. Para comparar la frecuencia observada en hermanos, se emplearon los datos de prevalencia de DM (ambos tipos) en poblaci�n entre 0 y 17 a�os. Obtuvimos los datos poblacionales a punto de partida del Registro Nacional de Dispensarizaci�n (variante m�dico de familia) correspondiente al a�o 1990.¹⁰

En la presentaci�n de los datos, empleamos porcentajes y para evaluar diferencias entre los porcentajes as� como para testar probables asociaciones entre variables, la prueba de Chi cuadrado y el test exacto de Fisher.¹¹

Para evitar cualquier probable interrelaci�n entre los tipos de diabetes, �stos fueron estudiados de forma independiente.

Empleamos el programa computadorizado EPIINFO versi�n 6,0 de 1994 y el paquete estad�stico MICROSTA.

RESULTADOS

No hallamos diferencias en la distribuci�n de los casos seg�n sexo. Casi la mitad de los casos se iniciaron en edades peripuberales (10-14 a�os) mientras que s�lo la sexta parte lo hizo antes de los 5 (p < 0,001). La �poca del a�o en que m�s casos se presentaron fue entre los meses de septiembre a febrero y result� significativamente menor la cantidad de casos que lo hicieron entre junio y agosto (p < 0,001) (tabla 1).

TABLA 1. Caracter�sticas de los casos estudiados

 

Caracter�sticas	n	%	p
Sexo
	Femenino	423	52,2ns
	Masculino	387	47,8
Grupo etario al inicio (a�os)	0-4	132	16,3*
	5-9	294	36,3
	10-14	384	47,4
Epoca del a�o en que comienza	dic-ene-feb	235	29,0*
	mar-abr-may	186	23,0
	jun-jul-ago	159	19,6
	sep-oct-nov	230	28,4

HISTORIA FAMILIAR DE DIABETES MELLITUS INSULINODEPENDIENTE

La historia familiar de diabetes mellitus insulinodependiente fue positiva en 24 sujetos (3,0 %); de ellos 13 refirieron tener padre DMID (1,6 %) y 12 declararon tener madre DMID (1,5 %); s�lo en uno de los casos coincidieron ambos padres (tabla 2).

TABLA 2. Prevalencia (%) de diabetes mellitus en familiares de primer grado y en poblaci�n general

Dicho antecedente fue significativamente m�s frecuente entre los hermanos (p < 0,001). Del total de sujetos que ten�an hermanos al inicio de su enfermedad el 6,7 % (16/239) refiri� tener al menos un hermano DMID.

Al testar las probables asociaciones entre el hecho de tener familiar de primer grado diab�tico insulinodependiente y el sexo, el per�odo del a�o y la edad de inicio de los casos s�lo encontramos asociaci�n estad�sticamente significativa entre el hecho de pertenecer al sexo femenino y tener madre DMID (p=0,01) (tabla 3).

TABLA 3. Historia familiar de diabetes mellitus insulinodependiente, seg�n sexo, edad y mes de inicio de los casos

En este tipo de diabetes no hubo asociaci�n estad�sticamente significativa entre poseer padre diab�tico y pertenecer al sexo masculino (p=0,02) (tabla 4).

TABLA 4. Historia familiar de diabetes mellitus no insulinodependiente seg�n sexo, edad y mes de inicio de los casos
 

DIABETES EN FAMILIARES VS. DIABETES EN LA POBLACION

La historia familiar de DM, independientemente de su tipo, estuvo presente en el 9,3 % de los individuos estudiados (76/810). Cuando comparamos la proporci�n de diab�ticos entre los familiares con dicha proporci�n en la poblaci�n cubana de iguales edades, sexo y tipo de DM se demostraron diferencias altamente significativas (p < 0,001) a favor de los familiares (madre, padre, hermano) tanto para la diabetes tipo I como para la II (tabla 2).

DISCUSION

La distribuci�n de los sujetos estudiados seg�n sexo, edad y mes de inicio de la enfermedad es semejante a la informada para este tipo de diabetes, por otros autores en Cuba y en otros pa�ses.^8,12

La proporci�n de individuos con padre y/o madre diab�ticos tipo I result� inferior que la se�alada en Finlandia donde alcanza el 8,5 %, ello pudiera estar relacionado con un mayor riesgo poblacional de la enfermedad en dicho pa�s.⁶

De igual forma, el comportamiento de la raz�n padre vs. madre result� diferente a la encontrada por otros autores en el extranjero, pues en nuestros pacientes dicha raz�n fue 1:1 mientras que ellos reportan una raz�n de 3:1.⁶

Nuestros resultados no coinciden con las evidencias de heredar susceptibilidad a la DMID de padre a hijo^7,13 pues encontramos asociaci�n significativa s�lo para madre-hijo en el caso de la DMID. Sin embargo, s� hallamos asociaci�n padre-hijo para la DMNID (p < 0,001). La alta proporci�n de padres DMNID de hijos con DMID quiz�s se deba a que la DMID y la DMNID compartan varios genes de susceptibilidad gen�tica.¹⁴ Se ha encontrado un incremento en el riesgo a desarrollar DMID cuando existen padres con DM tipo II.^14,15

En relaci�n con el antecedente de hermano diab�tico, nuestra frecuencia result� ser superior a la encontrada en el mencionado estudio finland�s (6,7 % vs. 4 %) aunque s� consideramos que en dicho estudio no tuvieron en cuenta la condici�n previa de tener hermano, lo cual s� consideramos nosotros, probablemente tambi�n en sus casos esa proporci�n sea mayor que la nuestra.⁶

La historia de diabetes mellitus no insulinodependiente entre padre y/o madre apareci� con mayor frecuencia que la informada en otros pa�ses.⁶

En un estudio prospectivo sobre el desarrollo de diabetes insulinodependiente en familiares de pacientes con DM tipo I durante 7 a�os, se encontr� que los hermanos de diab�ticos tipo I presentaban un mayor riesgo a desarrollar DMID que los padres e hijos.¹⁶ En dicho estudio se encuentra que el desarrollo de DMID es mucho mayor en familiares de primer grado, menores de 20 a�os de edad, as� como en aqu�llos con m�s de un familiar diab�tico.

Riley et al.¹⁷ han demostrado tambi�n que el riesgo a desarrollar DMID es mayor en hermanos con anticuerpos antiislotes pancre�ticos en comparaci�n con el resto de los familiares ICA+. Resultados similares fueron encontrados en el estudio Bart-Windsor de predicci�n de DMID durante 8 a�os de seguimiento.¹⁸

Todo ello explica, hasta cierto punto, nuestros resultados sobre la alta frecuencia de DMID en hermanos de diab�ticos tipo I en comparaci�n a padres y madres.

Los resultados obtenidos al comparar las proporciones de diab�ticos entre los familiares de primer grado y la poblaci�n general parecen indicar la existencia de un riesgo incrementado entre los primeros. Un estudio de casos y controles pudiera aportar elementos m�s concluyentes al respecto.

Estos hallazgos son comparables con los se�alados previamente por nuestro grupo para la DMNID, en cuanto a que el riesgo a desarrollar tanto DMID como DMNID en Cuba es mucho mayor en familiares de primer grado que en la poblaci�n sin antecedentes de DM.⁷

Con esta informaci�n creemos que es factible un estudio de predicci�n de DMID en familiares de primer grado de diab�ticos tipo I en Cuba por la mayor probabilidad de detectar tanto DM tipo I como tipo II en relaci�n con la poblaci�n en general.

SUMMARY

A descriptive study on family history of diabetes mellitus in insulin-dependent diabetics who presented with the disease before the age of 15, between January, 1979 and November, 1994, was carried out. All subjects 810 out of 1 234 (65.6 %) with reliable information recorded in the National Register of Diabetic Children from the National Institute of Endocrinology, were studied. 9.3 % of cases had a family history of diabetes mellitus at the onset of the disease. Particularly, the history of insulin-dependent diabetes mellitus was present in 1.6 % of fathers, in 1.5 % of mothers, and in 6.7 % of brothers. The history of non insulin-dependent diabetes mellitus was present in 2.6 % of gathers, in 3.2 % of mothers, but not in brothers. There was a significant association between the fact of having an insulin-dependent diabetic mother and being a male patient (P 0.01), as well as having a non-insulin-dependent diabetic father and being a male patient (P 0.01). Statistically significant differences were found between the proportion of diabetics among relatives of patients and the ratio of diabetics within the population according to sex, age, and type of diabetes (P0.001) suggesting and increased risk of having diabetes mellitus if a person belongs to a family with insulin-dependent diabetics who presented with the disease before the age of 15, as well as the possibility of developing predictive studies in such families.

Key words: DIABETES MELLITUS, INSULIN-DEPENDENT/epidemiology; FAMILY HEALTH.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Lo SSS, Tun RYM, Hawa H, Leslie RDG. Studies of diabetic twins. Diabetes Metab Rev 1991;7:223- -38.
2. Kaprio J et al. Concordance for type I (insulin-dependet) diabetes mellitus in a population-based cohort of twins in Finland. Diabetolog�a 1992;35:1060-7.
3. Barbosa J, Bach FH, Rich SS. Genetic heterogeneity of diabetes and HLA. Clin Genet 1982;21:25-32.
4. Todd JA, Bell JI, McDevitt HO. HLA DQ B-gene contributes to susceptibility and resistance to insulin dependent diabetes mellitus. Nature 1987;329:599-604.
5. Thorsby E, Ronningen KS. Particular HLA-DQ molecules play a determinat role in determining susceptibility or ressistance to Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetolog�a 1993;36: 371-7.
6. Dahlquist G, Blom L, Tuvemo T, Nystrom L, Sandstrom A, Wall S. The Swedish childhood diabetes study: results from a nine year case register and a one year case-referent study indicating that Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus is associated with both Type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and autoimmune disorders. Diabetolog�a 1989;32:2-6.
7. Barcel� A, Faget O, Aldana D, D�az O. Historia familiar de diabetes. Avances en Diabetolog�a 1993;6:43-7.
8. D�az O, Carvajal F, Fern�ndez L, Rodr�guez J. Epidemiolog�a de diabetes mellitus tipo I en menores de 15 a�os. Evidencias de variaciones estacionales. Rev Cubana Invest Biomed 1983;2:316-25.
9. WHO. Expert Committee on Diabetes Mellitus. 2nd report. Geneva: WHO, 1980: (Technical Report Series; 646).
10. Ministerio de Salud P�blica. Registro nacional de dispensarizaci�n. La Habana: Direcci�n Nacional de Estad�stica, 1990.
11. Rothman KJ. Modern Epidemiology. Boston: Little Brown, 1986.
12. D�az D�az O, Norat Soto T. Estudio epidemiol�gico de la diabetes tipo I en Cuba. 1988. Bolet�n del Colectivo Nacional de Investigaciones Epidemiol�gicas en Diabetes 1990;1:8-12.
13. Cudworth AG, Gorsuch AN, Wolf E, Festenstein H. A new look at HLA-genetics with particular reference to tipe I diabetes. Lancet 1979;2:389-91.
14. Rich SS, Panter SS, Goezt FC, Heldlund B, Barbosa J. Shared genetic susceptibility of type 1 (insulin dependt) and type 2 (non-insulin-dependt) diabetes mellitus; contributions of HLA and haptoglobulin. Diabetolog�a 1991;34:350-5.
15. Wagener DK, Sacks JM, Laporte RE, Macgregor JM. The Pittsburgh study of insulin dependt diabetes mellitus Risk for diabetes among relative of IDDM. Diabetes 1982;31:136-44.
16. Riley WJ, Maclaren NK, Krischer J, Spillar RP, Silverstein JH, Shatz DA. A prospective study of the development of diabetes in relatives of patients with insulin-dependet diabetes. New Eng J med 1990;323:1167-72.
17. Riley WJ, Atkinson MA, Schatz DA, Maclaren NK. Comparison of islet cell antibodies in "pre-diabetes" and recommendations for screening. J Autoimmun 1990;3(Suppl):47-51.
18. Tarn AC, Thomas JM, Dean BM. Predicting insulin-dependent diabetes. Lancet 1988;1:845-50.