Am 10. Januar 1858 wurde Rudolf Heinrich Zille als Sohn des Uhrmachers und Feinschlossers Johann Traugott Zill (ab 1854: Zille) und dessen Frau Ernestine Louise (geb. Heinitz) in Radeburg bei Dresden geboren. Sein Vater war ein Mensch der nicht gut mit kaufmännischen Dingen umgehen konnte. Zille schrieb 50 Jahre später über ihn, dass der Vater der älteste Insasse eines Schuldgefängnisses gewesen sei, den die Gläubiger festgehalten hatten.

Heinrich Zilles Eltern mit
Tochter Fanny, 1857

Vor den nachstellenden Gläubigern floh die Familie 1867 nach Berlin. Unter ärmlichen Verhältnisse lebte die Familie dort unter dem Namen Zill, damit die Gläubiger den Vater nicht fanden. Die Welt mit den Menschen, die Heinrich Zille später fast ausschließlich gezeichnet hat, betrat er als Zehnjähriger. Der Vater wurde von den Gläubiger ausgemacht und in Wechselhaft genommen, nach der Entlassung setzte er sich nach Kopenhagen ab. 
Durch Näharbeiten, die Heinrich Zille nach Schulschluss verkaufte, versuchte die Mutter die Familie zu ernähren. Heinrich verdiente sich durch Austragen von Milch und Brötchen, später mit Zeitungen, Geld dazu. Auch erledigte er die Schreibarbeiten für die Fleischersfrau. Er war "wilder" Gepäckträger auf Bahnhöfen, bot sich als "Fremdenführer" vor dem Schloss an. Er machte Botendienste für ein Tingeltangel, hausierte mit billigem Modeschmuck. Es war die Zeit damals, dass Kinder Geld dazu verdienten. 
Als Elfjähriger begann er Unterricht bei einem Zeichenlehrer in einer ärmlichen Dachstube zu nehmen. Er sollte Schlächter werden, wünschte der Vater, der inzwischen zurückgekehrt war. Doch auf Anraten des Zeichenlehrers begann er 1872 eine Ausbildung als Lithograph. Gleichzeitig studiert er als Abendschüler an der "Königlichen Kunstschule" bei Theodor Hosemann (1807-1875).

Jugendbildnis als Lehrling

Im Erdgeschoss des Hauses seines Meisters befand sich ein Balllokal; dorther musste der Lehrling Heinrich Zille zum Frühstück Bier holen. Dort sah er Betrunkene der letzten Nacht in Nischen und Logen; einmal kam er dazu, wie Kellner auf dem nackten Hintern einer volltrunkenen dicken Hure Skat klopften. Er kopierte während der Arbeitszeit Genre- und Schlachtenbilder, Porträts von Feldherren, die dann irgendwo als Wandschmuck Platz fanden. Es war die Zeit nach dem siegreichen Deutsch-Französischen Krieg. Am Abend nahm er Zeichenunterricht bei Professor Hosemann, einem damals berühmten Maler Berliner Kleinbürgertums. Und von Hosemann bekam er den entscheidenden Hinweis: "Gehen Sie lieber auf die Strasse hinaus, ins Freie, beobachten Sie selber; das ist besser, als wenn Sie mich kopieren." Man könnte annehmen, dass Zilles Weg schon mit Zwanzig durch sein "Milljöh" gegangen ist, aber er tat es erst zwei Jahrzehnte später.
1874 schloss Zille seine Studien ab und wurde 1877 als Geselle bei der Photographischen Gesellschaft in Berlin angestellt.
1880-1882 absolvierte er den Militärdienst in Frankfurt/Oder und Sonneburg.
1883 heiratete er Hulda Frieske, eine Lehrerstochter aus Fürstenwalde. Drei Kinder wurden geboren: Margarete, Hans und Walter.

Hulda und Heinrich Zille
mit Tochter Grete

Mit 50 suchte er keine Anstellung mehr, sondern versuchte von seinen Zeichnungen zu leben, trotzdem sein Selbstbewusstsein seinen Zeichnungen gegenüber sehr schwach war.
Seine Erfolge stellten sich sehr langsam ein. 1903 begann seine Mitarbeit am "Simplizissimus", die Aufnahme in die "Berliner Secession" folgte.
1907 wurde Zille nach 30jähriger Anstellung  von der Photographischen Gesellschaft entlassen. Fortan lebte er als freischaffender Künstler. 
1908 erschien der erste Bildband: "Kinder der Strasse" sowie in weitere Mappenwerke.
1913 wurde Zille Vorstandsmitglied der "Freien Secession", nachdem sich diese von der "Berliner Secession" abgespalten hatte.
Der Bildband "Mein Milljöh" sowie die Zyklen "Hurengespräche" und "Berliner Luft" erschienen.
1919 starb seine Frau.
1921 erwarb die Nationalgalerie eine Anzahl seiner Arbeiten, 1924 wurde er, auf den Vorschlag vor allem Max Liebermanns, als ordentliches Mitglied in die "Preußische Akademie der Künste" berufen, erhielt den Titel "Professor", den er nicht verwandte ("Ick heeße Zille!") und den seine Berliner liebevoll in "Professorken" abwandelten.
Erst in den zwanziger Jahren, wurde Zille wirklich populär, Zille-Bälle wurden organisiert (der erste: "Hofball bei Zille") , die Zille-Filme (z.B. "Die Verrufenen - Der fünfte Stand") - Dinge, die ihm so recht nicht lagen, doch von geschäftstüchtigen Unternehmern mit dem Hinweis, sie dienten der Verbesserung der Lage der Armen, schmackhaft gemacht wurden.
Ende Februar 1929 traf ihn der erste Schlaganfall, Anfang Mai der zweite, von dem er sich nicht mehr erholte. Am 9. August 1929 starb Heinrich Zille in Berlin-Charlottenburg und erhielt ein Ehrenbegräbnis in Stahnsdorf.

Erst nach seinem Tod wurde seine Bedeutung als Photograph erkannt.
Heinrich Zille zeichnete zeit seines Lebens die Welt seiner Berliner Kindheit und Jugend, die gleiche armselige und trotz allem doch auch heitere Welt anderer Kinder und Jugendlicher; anderer im Lebenskampf ungeschickter Väter, wie es sein Vater gewesen war; anderer aufopfernd sich mühender Mütter, gleich seiner Mutter.
Vor allem seine satirisch- humoristischen Zeichnungen, die er mit weichen Kohle- oder Kreidestrichen ausführte, machten ihn zum genauen Chronisten des kleinbürgerlichen Milieus. Typisch für Zilles Werke sind auch die bissigen Bildunterschriften, die die dargestellte Szene kommentieren.