Es la enfermedad más frecuente asociada con una alteración de la secreción de hormonas del páncreas endocrino. Además, es una de las enfermedades más frecuentes en nuestro país con una prevalencia de 4-6%.

El páncreas endocrino está compuesto por los islotes de Langerhans. Tiene una gran capacidad de reserva (pueden perderse el 70% de las células B sin que aparezca disfunción). En estos islotes hay cuatro tipos de células que producen hormonas diferentes (B: las más frecuentes, localizadas en la región central, insulina; A: localizadas en la periferia, glucagón; D: somatostatina; y F: polipéptido pancreático). Están altamente vascularizados y el flujo sanguíneo discurre del centro a la periferia ( lo que permite que la insulina inhiba la liberación de glucagón) y drena en la vena porta, permitiendo así que tanto la insulina como glucagón pasen directamente al hígado (lugar principal de acción  de las mismas) antes de llegar a la circulación general. También están abundantemente inervados por el sistema simpático y parasimpático, permitiendo así la regulación neural de la liberación hormonal directamente e indirectamente por el estímulo de la liberación de catecolaminas por la médula adrenal, jugando un papel clave en la homeostasis de la glucosa durante el estrés.

La insulina es una proteína compuesta por dos cadenas peptídicas. El precursor de la insulina (preproinsulina) es sintetizado en los ribosomas desde donde penetra en el retículo endoplásmico,  donde es convertido por enzimas microsomales en proinsulina, la cual está formada por las dos cadenas unidas por el péptido C; desde allí es transportada al aparato de Golgi donde es almacenada en vesículas y separada del peptido C y posteriormente liberada junto al inactivo péptido C. La insulina tiene una Vm de 3 min y es catabolizada en el hígado y riñón. El hígado cataboliza el 50% de la insulina en su primer paso después de que es secretada por el páncreas en la vena porta, al contrario que la proinsulina y péptido C que son catabolozados solo en el riñón y tienen Vm 3-4 veces superior.

Regulación de la secreción. El primer estímulo fisiológico para la liberación de insulina es la glucosa, la cual penetra en la célula por un transportador  de glucosa (GLUT 2), y una vez en el interior el metabolismo de la misma estimula la secreción de insulina. La glucoquinasa, una enzima con baja afinidad por la glucosa controla el primer paso del metabolismo de la glucosa (fosforilación a glucosa 6-fosfato). Factores del metabolismo de la glucosa, como el ATP, inhiben la liberación de K, lo que despolariza la célula y permite la penetración de Ca, que activa la exocitosis de los gránulos de insulina. Otros factores, como la ingesta de aminoácidos esenciales (AA) o el estímulo vagal, también pueden producir liberación de insulina, y esta liberación es inhibida por las catecolaminas y la somatostatina.

Mecanismo de acción. La insulina se une a sus receptores de membrana de las células diana (hígado, músculo y grasa), lo que produce activación de la región tirosincinasa del receptor y autofosforilación del mismo, provocando una cascada de fosforilación en el interior celular que produce cambios en las proteínas que son responsables del efecto biológico de la insulina.

Efectos:
- La insulina juega un papel básico en la homeostasis energética a través de sus efectos en tres tejidos principalmente: hígado, músculo y grasa. En ellos promueve el depósito y previene la liberación de energía que ha sido almacenada. La ausencia total de insulina, así como su exceso, son incompatibles con la vida.
- En el hígado, estimula la glucogénesis (síntesis y almacenamiento de glucógeno) e inhibe la gluconeogénesis (síntesis de glucosa) y glucogenolisis (metabolismo del glucógeno). También estimula la glucolisis (metabolismo de glucosa  a piruvato) y promoviendo la formación de precursores de la síntesis de ácidos grasos y estimula la lipogénsesis, conduciendo al aumento de la síntesis de VLDL. También inhibe la oxidación de los ácidos grasos y la producción de cuerpos cetónicos, una fuente energética alternativa producida solo en el hígado y que puede ser usada por el cerebro cuando la glucosa no está disponible.
- Estimula la captación de glucosa por el músculo y la grasa (no en el hígado), causando la translocación rápida de un transportador de glucosa de superficie insulín-sensible (GLUT 4). 
- En el músculo, promueve el depósito de glucosa al estimular la síntesis de glucógeno e inhibir el catabolismo de glucógeno. También estimula la síntesis proteica en el músculo.
- Estimula el depósito de grasa al estimular la lipoproteinlipasa, que hidroliza los triglicéridos transportados en las VLDL y otras lipoproteínas a ácidos grasos, los cuales pueden ser captados por los adipocitos. El incremento de la captación de glucosa causada por la sobre-regulación del transportador GLUT 4 también ayuda en el depósito de grasa ya que incrementan los niveles de alfa-glicerolfosfato, un sustrato de la esterificación de los AGL, los cuales son depositados como triglicéridos. En los adipocitos, la insulina también inhibe la lipolisis, previniendo la liberación de ácidos grasos, un sustrato potencial para la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado. 

Glucagón, Actúa fundamentalmnete en el hígado, donde se une a un receptor de la membrana del hepatocito, lo que promueve una proteína G estimuladora que estimula la adenilciclasa, y a través de AMPc, activa una proteíncinasa A, la cual fosforila enzimas responsables del efecto biológico, que es fundamentalmente contrarregulador de la insulina, con efectos contrarios para mantener los niveles de glucosa en plasma (estimula la salida de glucosa del hígado a través del estímulo de la glucogenolisis y gluconeogénesis, y también estimula la oxidación de os ácidos garsos y cetogénesis; además estimula la captación hepática de AA que son usados para la gluconeogénesis). Su secrción es inhibida por la glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos, y estimulada por los AA y las hormonas contrarreguladoras catecolaminas y cortisol. 

Somatostatina. Vida media menor que insulina y glucagón, secreción estimulada igual que la insulina, por glucosa, AA, hormonas entéricas y glucagón, e inhibe, de forma paracrina, la liberación de insulina y de glucagón, y , de forma autocrina su propia liberación por las células D. En el tracto gastrointestinal retarda la absorción de nutrientes a través de múltiples mecanismos (inhibición de la motilidad intestinal, inhibición de varios péptidos entéricos, e inhibición  dela función exocrina pancreática).

Control hormonal del metabolismo de los hidratos de carbono
Es controlado por la cantidad relativa de insulina y glucagón producidos por el páncreas endocrino. Cuando los niveles de glucosa son altos los niveles de glucagón disminuyen y predomina la acción de la insulina. Cuando los niveles de glucosa son bajos, los niveles de insulina descienden y los efectos del glucagón predominan. En ausencia de insulina, la captación de glucosa por el músculo está marcadamente disminuida, la proteína muscular es catabolizada y la grasa movilizada del tejido adiposo.
En el ayuno de una noche, los niveles de glucosa se mantienen por el hígado, que produce glucosa en la misma proporción que es utilizada por el resto de tejidos. La captación y utilización de glucosa ocurre predominantemente en tejidos que no requieren insulina para la captación, como el cerebro. La salida de glucosa del hígado es estimulada por el glucagón y es primariamente debida a la glucogenolisis. . Los bajos niveles de insulina permiten la liberación de  AG de la grasa para proveer energía para los músculos y sustratos para la cetogénesis hepática. Sin embargo, estos niveles de nsulina son suficientes para prevenir el exceso de lipolisis, cetogénesis y gluconeogénsesis, previniendo así la hiperglucemia y cetoacidosis.
En el ayuno prolongado (24-60 h) las reservas hepáticas de glucógeno desaparecen, los niveles de glucagón se elevan lentamente y los de insulina van disminuyendo posteriormente. La gluconeogénesis es la fuente predominante de la producción de glucosa hepática, utilizando sustratos como AA. En la inanición, se cambia de la gluconeogénesisi a la producción de cetonas (fuente alternativa de energía para el cerebro) y de esta manera, la supervivencia es prolongada, la masa proteica muscular se conserva en favor de un aumento de la movilización de AG del tejido adiposo, que se realiza por aumento de la insulinopenia. El hígado, entonces, convierte AG a cuerpos cetónicos, un proceso que es estimulado por glucagón.
Tras la ingesta de hidratos de carbono se estimula la secreción de insulina y suprimida la de glucagón. la producción hepática de glucosa y cetogénesis se suprimen, se estimula el depósito de glucógeno hepático, se estimula la captación de glucosa mediada por insulina en músculo y la síntesis de  de glucógeno muscular y se deposita grasa en el tejido adiposo. Tras la ingesta de proteínas, tanto la insulina como el glucagón se estimulan . La insulina así estimula la captación de AA y la formación de proteínas por el músculo; sin embargo, la estimulación de la salida de glucosa hepática por el glucagón contrabalancea la tendencia de la insulina  a provocar hipoglucemia.
En el estrés, cuando el aporte de energía al cerebro está en peligro, las hormonas contrarreguladoras, además del glucagón, actúan sinérgicamente manteniendo los niveles de glucosa maximizando la salida de glucosa hepática y la movilización periférica de sustratos y disminuyendo el depósito de energía. La adrenalina actúa en minutos elevando la glucosa, mientras que cortisol y GH lo hacen en varias horas. Todas estimulan  la liberación de glucagón, mientras que la adrenalina inhibe la de insulina. Además actúan directamente en el hígado incrementando la producción de glucosa y en la periferia estimulando la lipolisis e inhibiendo la captación de glucosa. Durante el estrés grave puede aparecer hiperglucemia debido al efecto combinado de las hormonas contrarreguladoras. En el ejercicio ocurren los mismos fenómenos pero menos marcados.

Diabetes mellitus (DM)

 La diabetes mellitus es una alteración heterogénea que es definida por la presencia de hiperglucemia. Según la Asociación Americana de Diabetes  (1997), los criterios para el diagnóstico son:

1. Síntomas de diabetes mellitus (polidipsia, poliuria, polifagia, pérdida de peso) + glucemia > 200 mg/dl en cualquier momento del día.

2. Glucemia en ayunas (8 h) > 126 mg/dl.

3. Glucemia a las 2 h de sobrecarga oral de glucosa (75 g de glucosa disuelta en agua) > 200 mg/dl.

Existen otros dos estados denominados tolerancia disminuida a la glucosa (a las 2 horas de una sobrecarga de 75 g de glucosa >140 mg/dl y menor de 200 mg/dl) y glucosa alterada en ayunas (glucosa en ayunas >100 mg/dl y <126 mg/dl), cuya importancia radica en que el 25 % de las personas que tienen estas alteraciones desarrollan una diabetes posteriormente, tanto 1 como 2, y que se asocian con enfermedad cardiovascular. 

Clasificación de la DM

En todos los casos, la hiperglucemia es debida a un déficit en la función de la insulina, que puede ser debida  a una disminución de la secreción de insulina por las células B, una disminución de la respuesta de los tejidos a la acción de la insulina (resistencia insulínica) o a un aumento de la acción de las hormonas contrarreguladoras. La contribución relativa de cada uno de estos factores no solo es la base de la clasificación  de la DM sino que también ayuda  a explicar la presentación clínica característica de cada subtipo.

1. Proceso primario con predisposición genética:

- DM tipo 1. 5-10%. Se da en individuos genéticamente predispuestos (90% HLA DR3 o HLADR4) y se debe a la destrucción  de las células B generalmente por mecanismo autoinmune (hay otra forma idiopática), lo que provoca un déficit grave de insulina. Generalmente afecta a menores de 30 años, los síntomas aparecen generalmente de forma brusca, con solo unos días o semanas de poliuria, polidipsia y pérdida de peso, con marcada hiperglucemia,  tiene tendencia a producir cetoacidosis (debido a la marcada deficiencia de insulina los cuerpos cetónicos también se incrementan)  y siempre requieren tratamiento con insulina.

- DM tipo 2. 90-95%. Ocurre con mayor frecuencia en adultos y se incrementa con la edad, tiene un fuerte componente genético y se debe a un incremento de la resistencia a la insulina (dato característico) así como a una disminución de la secreción de insulina por el páncreas, a menudo se asocia con obesidad (que aumenta la resistencia insulínica), suelen ser diagnosticados cuando la enfermedad lleva largo tiempo de evolución, (debido a que mantiene una secreción residual de insulina). Pueden ser tratados con dieta y si es necesario con fármacos antidiabéticos que estimulan la secreción de insulina (sulfonilureas), disminuyen la resistencia insulínica hepática (biguanidas) o periférica (tiazolididnas), o interfieren con la absorción intestinal de hidratos de carbono (inhibidores de la alfa-glucosidasa), aunque en algunos pacientes es necesario utilizar insulina para obtener un control óptimo.

2. Otras tipos específicos de diabetes. Poco frecuentes e incluyen defectos genéticos de la célula beta (diabetes tipo MODY-diabetes del adulto en el joven),  procesos que inhiben la secreción de insulina por destrucción del páncreas (pancreatitis, neoplasias, traumatismos), inhibición específica de la acción de la insulina por fármacos (hormonas tiroideas, corticoides, tiazidas y betaestimulantes) o aumento de las hormonas contrarreguladoras (síndrome de Cushing, acromegalia, hipertiroidismo).

3. Diabetes gestacional. Aparece durante la gestación y tiende a resolverse después del parto. Se asocia con alto riesgo de desarrollar DM tipo 2 posteriormente y tiene efectos contraproducentes en el feto, por lo que debe ser descartada con una sobrecarga oral de glucosa en la semana 24 de gestación particularmente en mujeres de alto riesgo (obesidad, > 25 años, historia familiar de DM). Ocurre generalmente en la segunda mitad de la gestación precipitada por el aumento de los niveles de determinadas hormonas que tienen efectos antiinsulina (gonadotropina coriónica, progesterona, cortisol y PRL).

Patogenia

Independientemente de la causa, todos los tipos de DM resultan de la deficiencia relativa de la acción de la insulina. 

Además, en la DM tipo 1 y 2 el glucagón es inapropiadamente alto. Esta razón glucagón/insulina elevada crea un estado similar al que ocurre en el ayuno, inapropiado para mantener la homeostasis energética normal. Las deficiencias leves de insulina se manifiestan primero por una incapacidad de los tejidos insulin-sensibles para aclarar la carga de glucosa, lo que clínicamente se manifiesta por hiperglucemia postprandial. En este estado los niveles de glucosa en ayunas permanecen normales ya que existe suficiente acción de insulina para contrarrestar la salida de glucosa hepática glucagón-mediada. Cuando una posterior pérdida de acción de la insulina ocurre, los efectos del glucagón en el hígado no son suficientes contrarrestados y así aparece hiperglucemia en ayunas.

Mientras que los DM tipo 2 generalmente tiene algún grado de acción residual de insulina, los DM tipo 1 no tienen ninguna, y así si estos últimos no son tratados adecuadamente aparecen los signos más graves del déficit de insulina, y además de la hiperglucemia posprandial y la hiperglucemia en ayunas, aparece cetosis. Los AG liberados de la lipolisis aumentada, además de ser metabolizados por el hígado en cuerpos cetónicos, también pueden ser reesterificados y empaquetados en VLDL. Además, el déficit de insulina provoca una disminución de la lipoprotein-lipasa (hidroliza los triglicéridos de las VLDL para prepararlos para su depósito  en el tejido adiposo) y así un enlentecimiento de l aclaramiento de las VLDL. Por tanto, en ambos tipos de DM puede haber elevaciones de las VLDL debido a un incremento en su producción y a una disminucion en su eliminación.

Ya que la insulina estimula la captación de AA y la síntesis de proteínas en el músculo, la disminución de insulina provoca una disminución de la síntesis proteica en el músculo. Una marcada insulinopenia, como ocurre en la DM tipo 1 puede causar un balance nitrogenado negativo y una deplección proteica marcada.

Manifestaciones clínicas

Complicaciones agudas:

1. Hiperglucemia. Cuando los niveles de glucosa sobrepasan la capacidad renal de reabsorción, aparece glucosuria, que provoca una diuresis osmótica que se manifista por poliuria y secundariamente polidipsia. La pérdida de glucosa por la orina puede provocar una pérdida importante de calorías. Además existe una disminución de la actividad del centro de saciedad en el hipotálamo, lo que provoca polifagia. Las tres p son síntomas frecuentes como forma de presentación de los DM tipo 1 y 2. Pérdida de peso puede ocurrir también debido a la deshidratación y pérdida de calorías por la orina, así como a la pérdida de masa muscular, lo cual es más frecuente que ocurra en pacientes con DM tipo 1.
También la hiperglucemia aumentará la osmolalidad plsmática. Los cambios en el contenido de agua del cristalino puede provocar visión borrosa. En mujeres, la glucosuria puede conducir a un aumento de la frecuencia de vulvovaginitis y en varones de balanitis candidiásica, lo que en algunos casos puede ser el síntoma de presentación inicial de la DM.

2. Cetoacidosis diabética. Típicamente ocurre en DM tipo 1, aunque también puede ocurrir en pacientes con DM tipo 2 sometidos a estrés (infección, traumatismos). Se caracteriza por hiperglucemia severa, que provoca un aumento de la osmolalidad, un cambio de agua del espacio intracelular al extracelular y un aumento de la toma de agua estimulada por la sed para mantener el espacio intravascular. Si la poiuria continua y estos mecanismos compensadores no pueden mantener el ritmo con las pérdidas de líquidos, la deplección  del volumen intravascular conduce a una disminución del flujo renal, disminuyendo la capacidad de excretar glucosa y estimulándose las hormonas contrarreguladoras , y así, los niveles de glucosa aumentan agudamente.
En algunos pacientes aparece coma (por la hiperosmolalidad, no por la acidosis), ya que provoca una profunda deshidratación celular. Una pérdida grave de líquido intracelular en el cerebro, conduce al coma, que aparece cuando la osmolalidad sobrepasas 340 mOsm/L (normal: 280-295 mOsm/L).
El aumento de la cetogénesis causada por una grave deficiencia de insulina provoca un aumento de niveles de cetonas y cetonuria, que a su vez producen acidosis metabólica, disminuyendo el pH y el bicarbonato. Como mecanismo compensador se estimula la respiración, provocando hiperventilación para disminuir la pCO2, y cuando el pH <7.20 ocurre respiración rápida de Kussmaul. El olor a cetona puede ser detectado.
A las pérdidas de agua por la diuresis osmótica siguen las de Na, apareciendo deplección de Na (1,6 mmol/L por cada 100 mg/dl de aumento de glucosa). El contenido total de K también disminuye por la diuresis y los vómitos, sin embargo, la acidosis, insulopenia e hiperglucemia pueden causar cambios en la salida de K de las células, y así mantenerese normal o incluso elevado en plasma, hasta que la acidosis e hiperglucemia son corregidas, cayendo posteriormente de forma peligrosa al introducirse dentro de las células. Lo mismo ocurre con el fosfato. Con frecuencia existe marcada hipertrigliceridemia por el aumento de producción y disminución del aclaramiento de las VLDL.
Con frecuencia existen náuseas y vómitos, que contribuyen a la deshidratación. También es frecuente el dolor abdominal por éstasis y distensión gástrica. También se eleva con frecuencia la amilasa, en parte debido al aumento de la amilasas salival. Leucocitosis es frecuente sin que indique necesariamente infección, aunque en su presencia deben buscarse otros datos de infección, como fiebre.

3. Coma hiperosmolar. Estados de hiperosmolaridad graves en ausencia de cetosis pueden ocurrir en la DM tipo 2. Estos son frecuentemente precipitados por la disminución de la toma de líquidos como ocurre durante enfermedades intercurrentes o en pacientes viejos debilitados quienes no tienen suficiente acceso al agua y tienen la función renal alterada. El mecanismo es el mismo que en la cetoacidosis diabética, sin embargo, ya que solo mínimos niveles de actividad de la  insulina se requieren para suprimir la lipolisis, estos individuos tienen suficiente insulina para prevenir la cetogénesis. Debido a la ausencia de cetoacidosis y sus síntomas, los pacientes a menudo se presentan más tardíamente y por lo tanto tienen una hiperglucemia y deshidratación más marcadas. Así, la efectiva osmolalidad excede 340 mOsm/L más frecuentemente en estos pacientes que en aquellos que se presentan con cetoacidosis diabética, resultando en una alta frecuencia de coma.
Aunque la cetosis está ausente, una leve cetonuria puede estar presente si el paciente no ha comido. Las pérdidas de K son menos graves que en la CAD. La mortalidad es mucho más alta que la CAD, debido a que los diabéticos tipo 2 que lo desarrollan son viejos y a menudo tienen otras enfermedades graves precipitantes o que complican la enfermedad (infarto de miocardio puede ser precipitante o bien complicación).

4. Hipoglucemia. Complicación de tratamiento con insulina o con antidiabéticos orales. A menudo ocurre durante el ejercicio o en ayunas, y se produce por dosis inapropiada de insulina exógena o por la inducida por los AO. La respuesta aguda a la hipoglucemia es mediada por los efectos contrarreguladores del glucagón y las catecolaminas. Inicialmente los síntomas se deben a la liberación de catecolaminas (temblor, sudoración, palpitaciones) y posteriormente a la neuroglucopenia en el SNC (disminución de nivel de conciencia). Un conjunto de síntomas son característicos de las hipoglucemias nocturnas (sudoración nocturna, sueño agitado, cefaleas matutuinas). El tipo 1 de DM son especialmente proclives a las hipoglucemias y después de varios años de diabetes, la respuesta del glucagón a la hipoglucemia puede ser inadecuada mientras que la respuesta a las catecolaminas es todavía efectiva. Si en los últimos años la respuesta a las catecolaminas se pierde a consecuencia de la neuropatía vegetativa pueden no tener una defensa aguda contra la hipoglucemia. . Además, incluso un simple episodio de hipoglucemia puede causar una disminución transitoria en la respuesta de catecolaminas a la hipoglucemia y así se incrementa el riesgo de hipoglucemia recurrente.
Los DM tipo 1 y 2 con neuropatía vegetativa quienes tienen una deficiente respuesta a la hipoglucemia y los pacientes que están siendo tratados con betabloqueantes pueden no experimentar los síntomas de peligro mediados por las catecolaminas que preceden a los síntomas de la neuroglucopenia, por lo que son de riesgo especial para hipoglucemias graves.
Una hiperglucemia de rebote puede ocurrir tras la hipoglucemia por el efecto de las hormonas contrarreguladoreas (efecto Somogyi).

Complicaciones crónicas: Macroangiopatía, microangiopatía y neuropatía

Al cabo del tiempo, la DM provoca daño y disfunción de múltiples órganos y sistemas. La enfermedad vascular es una causa de muchas de las secuelas de esta enfermedad. Tanto la enfermedad microvascular (retinopatía, nefropatía) como la macrovascular (coronarias, arterias periféricas) contribuyen a la alta mortalidad y morbilidad asociada con la DM. La neuropatía también ocasiona alta morbilidad debido fundamentalmente a su papel en la patogenia del pie diabético.

Aunque ambos tipos de DM presentan el espectro completo de complicaciones, unas son más frecuentes que otras en cada tipo. La macroangiopatía es la mayor causa de muerte en la DM tipo 2, mientras que la nefropatía con insuficiencia renal es la causa más frecuente en la DM tipo 1. Aunque la ceguera ocurre en ambos tipos, los cambios proliferativos en los vasos retinianos (retinopatía proliferativa) son una causa mayor de ceguera en la tipo 1 mientras que el edema macular es la causa más importante en la tipo 2. La neuropatía autonómica, una manifestación de la polineuropatía diabética, es más frecuente en la tipo 1.

Papel del control glucémico en la prevención  de las complicaciones. Durante años ha habido gran controversia acerca de si las complicaciones crónicas de la DM deben ser directamente atribuidas a los efectos de la hiperglucemia o de otros factores genéticos. Esta cuestión tiene implicaciones importantes para el tratamiento de la diabetes ya que una relación causal con la hiperglucemia debe sugerir que la normalización de la glucemia debe ser el objetivo del tratamiento. Así, se ha demostrado que el tratamiento intensivo reduce tanto el desarrollo como la progresión de la retinopatía, puede reducir la frecuencia de nefropatía y neuropatía en la diabetes tipo 1, y también las complicaciones microvasculares en la diabetes tipo 2, sin embargo el papel en la prevención de la macroangiopatía es menos claro, quizás debido a que la arteriosclerosis es una enfermedad multifactorial que también está influenciada por otros factores de riesgo vascular, como la HTA, hipercolesterolemia o el tabaco.

Complicaciones microvasculares (microangiopatía).- 

Aunque guardan relación con la hiperglucemia, su patogenia no es completamente conocida. Un mecanismo que ha sido propuesto es la formación de proteínas glucosiladas de forma irreversible, que se unen a la matriz de la membrana basal de los vasos con el consiguinete acúmulo de proteínas en esa zona que finalmente provocan tras su unión a receptores de los macrófagos la liberación de citocinas que pueden afectar la proliferación y función de las células vasculares, y además es la base de la determinación de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), que sirve como un indicador del control glucémico en los tres meses precedentes. Otra via metabólica alterada en la diabetes, tanto en las células endoteliales como nerviosas, es la vía del sorbitol, que al encontrarse en exceso por el exceso de glucosa, produce una dificultad en la salida del mismo en la célula, con tendencia a acumularse y a través de un aumento de la osmolalidad, disminuye el contenido de mioinositol de la célula, lo que altera el metabolismo del fosfato, lo que provoca una disminución de la actividad ATPasa, con la consiguiente reducción de la velocidad de conducción de las células nerviosas (en las células vasculares no se sabe bien qué provoca).

- Retinopatía: Es una causa frecuente de ceguera, en algunas zonas, la más frecuente en adultos. Está estrechamente relacionada con la duración de la diabetes y tiene 2 estadios:

- Retinopatía no proliferativa: ocurre en DM tipo 1 y 2. Se observan microaneurismas de los capilares retinianos, que aparecen como pequeños puntos rojos que son las lesiones más precoces y en una siguiente fase hemorragias puntiformes y en llama por rotura de los microaneurismas (retinopatía inicial o de fondo). La permeabilidad vascular está aumentada, lo que provoca salida de grasa que aparecen como manchas blancas o blanco-amarillentas brillantes (exudados), que cuando afectan a la mácula se suele asociar a edema de la misma y es la causa más frecuente de disminución de la agudeza visual en la DM 2. Más adelante aparecen signos isquémicos, con oclusión de capilares y arteriolas que provocan áreas de isquemia retiniana (manchas algodonosas) y más adelante pueden aparecer hemorragias y dilatación segmentaria  de los capilares y venas retinianas (estado preproliferativo).

- Retinopatía proliferativa: Proliferación de nuevos vasos en la superficie de la retina o en el vítreo. Es más frecuente en DM 1 que en la DM 2 y es una causa mayor de ceguera. Se produce porque la isquemia retiniana produce liberación de factores de crecimiento vascular, y estos una neovascularización. Además, esos capilares formados son anormales produciendo tracción de unos a otros provocando proliferación fibrosa, y más tarde en la fase avanzada hemorragia vítrea o desprendimiento de retina, estas dos ultimas potenciales causas de ceguera.

Además de estas alteraciones, puede aparecer un edema macular, que es la causa más frecuente de deterioro visual en la retinopatía diabética, y aparece con más frecuencia en la DM 2, y se debe a afectación de la fóvea por edemas o exudados.

- Nefropatía: También en los países desarrollados es la causa más frecuente de insuficiencia renal terminal. Ocurre más frecuentemente en DM 1, aunque dada la gran prevalencia de DM 2, es más frecuente encontrar a esta. Se produce inicialmente por afectación glomerular, con afectación inicial  de la membrana basal glomerular que puede llegar a obliterar los vasos, el mesangio, que rodea los vasos glomerulares aumenta por el depósito de material en la membrana basal, con esclerosis de los vasos (glomeruloesclerosis difusa), pero a veces es nodular (Kimmelstiel-Wilson, lesión más característica). En DM 1 los cambios se preceden por una fase de hiperfiltración debido a la vasodilatación de la arteriola glomerular aferente y eferente. Más tarde aparecen lesiones exudativas en los glomérulos, lesiones vasculares de las arterias y arteriolas, lesiones tubulares e intersticialesLas alteraciones de los glomérulos provocan inicialmente microalbuminuria, una pérdida de albúmina por la orina que no se detecta por las técnicas rutinarias, y más tarde ya aparece proteinuria franca, que al contrario que en otras enfermedades renales continúa incrementándose conforme avanza el deterioro de la función reanl, así, la insuficiencia renal terminal es precedida por proteinuria masiva de rango nefrótico (> 4 g/día), situación que se acelera en presencia de HTA.

La retinopatía, que también se agrava por la HTA, generalmente precede a la nefropatía, por lo que la presencia de proteinuria en ausencia de retinopatía debe hacer buscar otra causa de proteinuria distinta de la DM.

Complicaciones macrovasculares (macroangiopatía). 

La diabetes es un factor de riesgo independiente de la enfermedad vascular aterosclerótica, que ocurre con mayor frecuencia y rapidez en DM, desapareciendo el efecto protector del género femenino, provocando una mayor frecuencia de infarto de miocardio, ictus e isquemia de miembros inferiores. Aparece en ambos tipos de DM, pero sus efectos son especialmente importantes en la tipo 2 y son responsables de la mayoría de muertes en ellos.  Las causas de una mayor frecuencia de arteriosclerosis en los DM son que existe mayor incidencia de otros factores de riesgo en DM (HTA e hiperlipemia), que la diabetes es una factor de riesgo independiente de arteriosclerosis y que la DM parece actuar de forma sinérgica con otrso factores de riesgo. Así, la eliminación de otros factores de riesgo en la DM disminuye el riesgo de aterosclerosis en la DM.

La HTA es más frecuente en ambos tipos de DM, provocada por expansión de volumen y supresión de renina, pero en la DM tipo 1 aparece generalmente después del comienzo de la nefropatía, cuando la insuficiencia renal disminuye la capacidad de excretar agua y solutos, y en la DM 2 geenralmente ya está preente ne le momento del diagnóstico en los pacientes con obesidad e insulinoresistencia (hiperinsulinemia puede jugar un papel en la DM y en la HTA) formando parte del denominado síndrome dismetabólico o síndrome X (resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, intolerancia  la glucosa, HTA, hipertrigliceridemia y bajos niveles de HDL colesterol.

Dislipemia diabética (aumento TG, disminución Co-HDL y Co-LDL normal o ligeramente elevado). La principal alteración y más frecuente, tanto en la DM 1 como en la 2 es la hipertrigliceridemia, que se debe al incremento de las VLDL, y también puede estar asociada a la disminución del HDL colesterol. también puede estar elevado el LDL colesterol por aumento de producción y disminución de su aclaramiento. Los niveles de VLDL están aumentados debido a la deficiente acción de la insulina en el tejido adiposo, y por tanto también las IDL que son partículas muy aterogénicas. Tanto la hiperTG, bajos niveles de HDL.co y alto LDL-co son todos factores de riesgo de arteiosclerosis. El tratamiento con insulina corrige las alteraciones lipídicas en la DM 1, sin embargo normalmente no lo hace en DM tipo 2 obesos con resistencia a la insulina salvo que se acompañe de una reducción del peso.

Obesidad. es el factor de riesgo más importante para desarrolar diabetes en el adulto, sobre todo la de tipo androide.

La asociación de resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, hipertensión, hipertensión, hipercoagulabilidad y dislipemia se denomina síndrome metabólico, siendo necesario para su diagnóstico tres o más componentes. La etiología es multifactorial y resulyta de la combinación de diversos factores genéticos, obesidad, inactividad física y dieta rica en grasas, es más frecunete en edad avanzada y en hombres, y su importancia viene dada por su frecuencia, la asociación con un incremento del riesgo cardiovascular.

- Cardiopatía isquémica: Es la forma más común de afectación cardíaca en la DM, suele ser difusa, en contraste con la observada en no DM y además tiene con mayor frecuencia manifestaciones clínicas atípicas.

- Miocardiopatía diabética: Anomalías de la función miocárdica que pueden conducir a insuficiencia cardíaca restrictiva por depósito intersticial y perivascular de colágeno, glucoproteínas y lípidos en el miocardio, lo que provoca disminución de la elasticidad del mismo.

- Arteriopatía periférica: Es similar pero más intensa que ne no DM, con localización preferente en MMII, bilateral, con lesiones múltiples y segmentarias, con predominio en arterias polplíteas, tibiales y peroneas. Se manifiesta por claudicación intermitente, seguido de dolor en reposo y finalmente necrosis o gangrena.

- Enfermedad vascular cerebrovascular: en forma de accidentes isquémicos transitorios o infarto cerebral, pudiendo ocurrir también hemorragia cerebral por coexistencia con HTA.

Neuropatía. Ocurre en ambos tipos de DM. 3 tipos:

- Polineuropatía sensitiva: es la más frecuente, debida a desmielinización de los nervios periféricos.

- Neuropatía autonómica: a menudo acompaña a la anterior, ocurre más a menud en la DM 1 y puede afectar todos los aspectos de la función autonómica, cardiovasculares (taquicardia, hipotensión ortostática), genitourinarios (impotenica, vejiga neurógena: pérdida de la sensación de plenitus y dificultad en vaciar la vejiga, incontinencia) y gastrointestinal (vaciamiento gástrico enlentecido, estreñimiento, diarrea) sobre todo, así como anhidrosis en los miembros inferiores con excesiva sudoración en la parte superiro del cuerpo para disipar el calor.

- Mononeuropatía y mononeuropatía múltiple: es menos frecuente, puede ocurrir de forma brusca y dolorosa afectando a pares craneales (más frecuente III par: cefalea ipsilateral seguido de ptosis y oftalmoplejia con preservación de la pupila) o nervios periféricos, o en nervios aislados múltiples.

Ulceras diabéticas en los pies (pie diabético): Debido fundamentalmente a la polineuropatía (cargas con peso anormal, úlceras neuropa´ticas) y vasculopatía (atrofia y sequedad cutánea, evita cicatrización de las úlceras neuropáticas), que con frecuencia se complican con infecciones., con frecuencia conducen a la amputaciónm debido a isquemia por macroangiopatía y microangiopatía, infecciones y defectuosa cicatrización  delas heridas por caus desconocida.

Infección: La quimiotaxis y la fagocitosis están alteradas e los DM mal controlados, y la inmunidad celular también puede ser anormal. Además. las lesiones vasculares pueden condicionar tejidos más susceptibles para la infección, como los pies, y así están más predispuestos a sufrir infecciones, sobre todo algunas d eellas, como la candidiasis y la enfermedad periodontal, papilitis necrotizante, mucormicosis y otits externa maligna y estas, además, ser más graves.

Casos clínicos

Caso 1 Hipertensión arterial en un paciente con DM tipo 2

Caso 2 Paciente varón de 57 años que acude a la consulta porque dice tener los pies de goma

Caso 3 Paciente de 70 años, diabético que solicita información sobre su enfermedad.

Caso 4 Varón diabético de 28 años que acude a su revisión ocular anual.

Enlaces útiles:

Sociedad Española de Diabetes

American Diabetes Association. Clinical Practices Recommendations 2003 (Diabetes Care 2003; 26: Supplement 1)