Im Jahre 336 wird Philipp II. ermordet, und sein 20jähriger Sohn Alexander wird einige Zeit später sein Nachfolger auf dem Königsthron. Das entstandene Machtvakuum nutzen die unterworfenen Griechen, und lehnen sich gegen die makedonische Herrschaft auf. Alexander schlägt den Aufstand jedoch kompromißlos nieder und läßt die aufständische Stadt Theben dem Erdboden gleichmachen. Nach Wiederherstellung der makedonischen Hegemonieposition beginnt er seinen Feldzug gegen die Perser. Offiziell ist es ein panhellenischer Rachefeldzug für die Zerstörungen in den Perserkriegen 150 Jahre vorher. Doch schnell zeigt sich, daß es um den Ausbau der makedonischen Macht in Kleinasien geht. Im Frühjahr 334 überquert er mit seinen Truppen den Hellespont, Bevor er den Boden Kleinasiens betritt, schleudert er seine Lanze auf das Land, um sich damit symbolisch des Landes zu bemächtigen. Eine weitere symbolträchtige Handlung ist sein Besuch in Troja, wo nach der Überlieferung Homers vereinte griechische Truppen in Kleinasien erfolgreich waren. Sein erstes Zusammentreffen mit den Persern 334 am Granikos bleibt siegreich. Er beginnt die kleinasische Küste zu erobern, um seinen Nachschub zu sichern. Die meisten Städte laufen ihm kampflos über. Seine Winterquartier hat er in Gordion, wo er den unlösbaren Gordischen Knoten von König Midas mit seinem Schwert löst. Einer Sage zufolge soll derjenige, der den Knoten löst, Herr der ganzen Welt werden.

In der Schlacht von Issos 333 besiegt er das Perserheer des König Dareios III.. Er setzt aber nicht den fliehenden Persern nach, sondern zieht nach Ägypten. Dort will er die Küste sichern, um einem potentiellen Flottenangriff auf Griechenland zu verhindern. Ägypten, das sich mehrere Male gegen die persische Herrschaft aufgelehnt hatte, empfängt Alexander als Befreier. Im Jahre 331 v. Chr. gründet Alexandreia, und zieht ohne sein Heer in die Wüste zur Oase Siwah. Dort ist das Heiligtum des höchsten ägyptischen Gottes Ammon. Die Priester des Ammon begrüßen ihn als Sohn des Ammon, nachdem er bereits die ägyptische Krone angenommen hat. Anschließend zieht er wieder nach Persien. In der Schlacht bei Gaugamela 331 zerschlagen die Makedonen das persische Heer. Über Babylon und Susa zieht das Heer der Makedonen nach Persepolis, der persischen Hauptstadt, und zerstört den dortigen Königspalast, was die Erfüllung des Ziels des korinthischen Bundes war. Alexander läßt sich nach der Ermordung des Dareios zum persischen Herrscher krönen. Jetzt beginnt er orientalische Sitten anzunehmen., die eigentlich von den Griechen verachtet wurden, wie z.B. die Proskynthese (Fußfall oder Fußkuß vor dem Herrscher). Er beginnt sich immer selbstherrlicher zu verhalten, und läßt zur Machtsicherung sogar enge Freunde ermorden. Sein Ziel ist jetzt die Verschmelzung des makedonischen Reiches mit dem persischen. Neben der Aufnahme von persische Soldaten in sein Heer heiratet er die Fürstentochter Rhoxane, und zeigt auch die persische Polygamie. Er heiratet auch ein Tochter des Dareios, um seine Machtposition zu festigen. Seine Verschmelzungspolitik zeigt sich mit der Massenhochzeit von Susa 324 v. Chr., als 10000 Makedonen sich mit persischen Frauen vermählen. Alexander stößt mit seinem Heer nach Osten vor, um das Ende der Welt zu erreichen. Doch auf indischem Gebiet meutern seine Soldaten, und er muß durch die geodrosische Wüste zurückziehen. Nach Beendigung dieses Eroberungsfeldzug erkrankt Alexander in Babylon. Nach Beschreibung seiner letzten Tage scheint es sich bei seiner Erkrankung um Malaria zu handeln. Er stirbt am 10. Juni 323 v. Chr.