En 1519, después que cortes  y  sus ejércitos estuvieron 17 días en tlaxcala , se  dirigieron ala gran  tenochtitlan a encontrarce  con  moctezuma.  En ese peregrinar llegaron a MIXQUIC, donde el tlatoani del lugar, chalcayaotzin, los recibió con obsequios. Esto es lo que narra Bernal Diáz  del Castillo  de lo que sucedió  a su arribo  a este lugar. “Fuimos a dormir a  otro puéblo  que esta  poblado en la laguna, que me parece que se dice  mezquique, y  despues se puso  Venezuela  y  tenia tantas torres y que blanqueaban ,  dieron  a cortés un presente de oro  y mantas  ricas, que  valdria  el oro cuatrocientos pesos y nuestro cortés les dio muchas gracias por ello. Ahí  se les declaró las  cosas tocantes a nuestra  fé como haciamos en todos los pueblos  por  donde veniamos. y según  parecio  aquellos de aque  pueblo estaban  muy mal con moctezuma  de muchos agravios  que les habia  hecho y  se quejaron de él y cortés  les dijo que pronto se  remediaria, ahora  que llegariamos  a  México si Dios  fuese  servido  y entenderia  todo”.  Al  igual  que otros  pueblos  los mixquicas  se unieron  a cortés y también  los chalcas y los xochimilcas  accedieron a dicha  union. Es  asi como el conquistador  pernocta en MIXQUIC. Cortes deja  el lugar  para dirigirse  hacia iztapalapa con el objeto de llegar  a tenochtitlán,  y quizás aquel  recibimiento  que le brindo  el tlatoani chalcayaotzin influiria para  que      posteriormente constituida  la Nueva España , MIXQUIC  llegara a ser  cabecera.  Como pocos  lugares de la region, MIXQUIC no sufrio  la presión  de ser pueblo esclavizado. El meztizaje con la nueva  cultura se  realizó lenta y paulatinamente,  modificando los nativos  sus  costumbres  religiosas. De este modo , la celebración  mistica religiosa que se  realiza  año con año contiene la mezcla  de dos  periodos , el prehispanico  y el novohispano.

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