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Mesa 6: Automedicación. Uso de sustancias con fines terapeuticos
EL POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LA MARIHUANA
Autores:
Antonio Sáiz Morón y Rocío Rodríguez Piedra
Tutor:
Prof. Dr. Agustín Reoyo Jiménez
INTRODUCCIÓN:
Entre 1840 y 1900 se escribieron 100 artículos sobre el uso de la marihuana en terapéutica. Hoy, la historia de 5000 años de uso del cannabis en medicina está casi olvidada debido al declinar que ha sufrido en el siglo XX. La ley de la marihuana de 1937 en Estados Unidos, diseñada para prevenir su uso recreativo, hizo que el cannabis empezara a ser muy difícil de obtener para usos médicos. Actualmente, está en la lista 1 de drogas (que incluye las potencialmente adictivas y sin uso médico), aunque las peticiones en 1972 de incluirla en la lista 2 (drogas potencialmente adictivas pero con uso médico aceptado) derivó en largos procesos legales que condujeron en 1988 al juez de la administración de la DEA a declarar que cumplía los requisitos legales exigidos para su uso en medicina. Su orden de transferirla a la lista 2 fue ignorada por la administración, y, desde entonces, hay 10 estados que establecieron sus propias normas respecto a la investigación y múltiples organizaciones (Sociedad Médica para el Cuidado del SIDA, American Medical Association o AMA, Food and Drug Administration o FDA,...) que luchan por avanzar en las investigaciones sin que el estigma social les influya. En Junio de 1991 el Servicio Público de Salud (PHS) anunció que los programas se suspendían porque chocaban con la oposición de la Administración al uso de drogas ilegales.
La planta de la marihuana contiene 66 cannabinoides (o principios activos), de los cuales, el principal es el d-9-tetrahidrocannabinol (comúnmente conocido como THC). El THC está disponible en algunos estados de Norteamérica (como Arizona y California) bajo prescripción médica como dronabinol (Marinol®). El uso de marihuana pura como medicina podría hacerse fumándola o preparándola en infusión, pero no está permitido su uso médico en prácticamente ningún sitio (14, 15).
La investigación sobre el d-9-THC, (1, 2), ha permitido el descubrimiento de receptores cannabinoides endógenos, y, más recientemente, del derivado lipídico anandamida y del 2-araquidonil glicerol, que se cree representan los ligandos endógenos de dichos receptores. Se han descrito por ahora 2 receptores cannabinoides (24): el CB1 (presente en SNC y algunos órganos periféricos) y el CB2 (presente solamente en células del sistema inmune de la periferia). Actualmente se piensa que los efectos del THC y otros cannabinoides estarían mediados por el receptor CB1, pero podría ocurrir que algunos de esos efectos estuviera mediado por acciones a nivel de otros receptores no descubiertos todavía.
Las ventajas terapéuticas atribuidas al cannabis por los investigadores son:
- Es la menos tóxica de las drogas ilícitas con potencial terapéutico
- Tiene un amplio margen de aplicación curativa
- Actúa de modo distinto a otras drogas
- Puede combinarse de un modo seguro con cualquier medicación
Revisada la bibliografía, las patologías para las que el uso del cannabis está más estudiado son: glaucoma, (10, 11), efectos secundarios de la quimioterapia (náuseas y pérdida del apetito), (3, 7), epilepsia y espasmos, (12, 13), anorexia y depresión, dolor de variada etiología, (1, 2), y dependencia a opiáceos y alcohol.
Los efectos inmediatos que se le atribuyen al cannabis cuando es fumado en forma de marihuana son: sequedad de boca, dilatación de pupilas, ligera taquicardia, posible hipotensión, hipoglucemia, euforia, momentánea confusión mental, sensación de hambre y desinhibición. Todos ellos remiten a los pocos instantes y ninguno es irreversible.
Los efectos adversos más comúnmente comentados son:
a) en SNC, en consumo a corto y largo plazo, tanto fumado como en su forma oral: distorsión de la realidad, euforia, disforia, alteraciones en la coordinación y concentración y psicosis.
b) en aparato cardiovascular: taquicardia e hipotensión.
c) en aparato respiratorio, en consumos de larga duración: infecciones en inmunodeprimidos, disminución de la conductancia, aumento de la resistencia de las vías aéreas, daño en el DNA de macrófagos alveolares y supresión de su utilidad antiherpética.
d) alteración del sistema inmune y otros sistemas bioquímicos.
e) en el embarazo, en exposiciones a largo plazo: bajo peso al nacimiento, alteraciones neurológicas, alteraciones del sueño y problemas de comportamiento, lenguaje, memoria y atención.
f) la dependencia física nunca ha sido demostrada.
OBJETIVOS:
1.- Analizar el número y características de los estudios clínicos y artículos sobre la aplicación del cannabis en la terapéutica aparecidos en las revistas científicas de mayor impacto entre los años 1995 y 1999 (ambos inclusive).
2.- Describir el mecanismo de acción del cannabis, sus efectos adversos y el potencial efecto terapéutico en las siguientes aplicaciones: náusea asociada a quimioterapia, estimulación del apetito, glaucoma y esclerosis múltiple.
3.- Determinar las dificultades existentes para la realización de estudios relacionados con el uso del cannabis en medicina.
MATERIAL Y MÉTODOS:
Consideramos para nuestro análisis que las revistas de mayor impacto son las diez siguientes: Nature, New England Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, JAMA, The Lancet, Oncology, Journal of Clinical Oncology, Supportive Care Cancer, Journal of the National Cancer Institute y Proceedings of the National Academy of Sciences.
Realizamos una búsqueda exhaustiva utilizando como fuente de información el MEDLINE, en el que introdujimos como palabras clave: cannabis, cannabinoides y marihuana; esos resultados los combinamos luego con: antiemético, glaucoma, apetito y esclerosis múltiple.
Desde el año 1995 hasta 1999 (ambos inclusive) encontramos un total de 35 referencias al uso terapéutico de la marihuana: sólo 2 de ellas eran estudios clínicos, 18 eran artículos de investigación y opinión y 15 eran cartas al director.
Teniendo en cuenta que nuestro interés inicial era conocer lo que había de verdad en el uso terapéutico del cannabis en base a ensayos clínicos fiables, tuvimos que ampliar el número de revistas y no poner limitación en el tiempo a nuestra búsqueda, hasta encontrar 10 ensayos clínicos más. Admitimos para ello artículos desde 1980 y nuevas revistas como: Drugs, Medical Journal of Australia, Cancer, Journal of Palliative Care, Journal of Pain Symptom Manage, Journal of Clinical Pharmacollogy y Ophtalmology.
RESULTADO DE LA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Ensayos y Estudios Clínicos:
Los 2 estudios publicados en los últimos cinco años en las revistas de mayor impacto tienen que ver con la analgesia, y ambos aparecieron en el Nature:
Dolor:
- En el primero, Calignano y col., en un estudio clínico-experimental sobre el sistema nervioso de ratas y humanos, (2), concluyeron que la anandamida atenúa el dolor local en la piel interactuando con receptores CB1 localizados fuera del SNC, mientras que el PEA actúa en receptores CB2, también periféricos, consiguiendo un efecto 100 veces más potente; así, los cannabinoides endógenos no tendrían los efectos adversos del cannabis y los opiáceos, que actúan a nivel central.
- Meng, Manning y colaboradores, al realizar un estudio sobre el sistema nervioso de ratas, (1), encuentran que los cannabinoides consiguen la analgesia usando el mismo circuito que los opiáceos y sus efectos secundarios son menores, por lo que son más útiles en el tratamiento del dolor.
Como ya hemos dicho, abrimos nuestra revisión bibliográfica a otros ensayos clínicos pese a aparecer en revistas de menor impacto y en años anteriores. Los que nos parecieron más relevantes son: 5 sobre la utilidad de la marihuana aplicada a las náuseas inducidas por la quimioterapia, 2 sobre el estímulo del apetito producido por la marihuana en pacientes terminales de SIDA y cáncer, 2 sobre la aplicación en el glaucoma y 2 con marihuana en la esclerosis múltiple.
Náusea inducida por la quimioterapia:
- Sallan y col., demuestran en dos ensayos diferentes de 1975, (3,) y 1979, (4), ambos randomizados, doble ciego y cruzados, que el THC es más efectivo que la proclorperazina en el control de la náusea inducida por la quimioterapia.
- Chang, en 1979, en un ensayo clínico randomizado y cruzado, (5), confirma esta conclusión e incluso cuantifica el nivel de THC necesario para prevenir la náusea (10 ng/ml).
- Frytak, en un ensayo prospectivo y doble ciego de 1979, (6), completa este hallazgo con la demostración de que tanto el THC como la proclorperazina son superiores al placebo.
- Lucas y Lazslo, en 1980, en un ensayo clínico randomizado y cruzado, (7), estudiaron el uso de la marihuana en pacientes terminales refractarios a otros tratamientos encontrando que, incluso a dosis bajas (5 mg/m²), la náusea se resolvió completa o parcialmente en un 72% de los pacientes.
Estimulación del apetito:
- En 1994, Nelson, en un estudio prospectivo, no ciego y sin control con placebo, (8), encontró que el apetito aumentaba en pacientes con cáncer terminal que recibían THC oral a bajas dosis.
- El año siguiente, 1995, en un estudio doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, Beal y col., (9), hallaron que 2'5 mg de THC oral 2 veces/día eran efectivos para estimular el apetito en pacientes con SIDA.
Glaucoma:
- Elsohly, en un procedimiento de screening primario en ratones y humanos realizado en 1981, (10), encuentra que el THC reduce la presión intraocular en pacientes con glaucoma.
- Sin embargo, el grupo de Merrit tras realizar un ensayo no controlado con placebo y no ciego, (1980), (11), concluyen que, mientras son varios los cannabinoides que tienen este efecto, el riesgo de hipotensión, taquicardia y palpitaciones desaconseja su uso, puesto que además hace falta estar bajo los efectos del tetrahidrocannabinol casi constantemente para conseguir el objetivo.
- Hay más ensayos en ambos sentidos (como el de Mechoulam, 1987, (38), y un informe realizado por el Institute of Medicine en 1999, (17)).
Esclerosis Múltiple:
- Meinck y Schonle, mediante la observación de un solo caso, (12), llegaron a la conclusión en 1989 que el THC tenía beneficios para los pacientes con espasticidad en el contexto de una esclerosis múltiple.
- Por su parte, Greenberg, en 1994, en un ensayo doble ciego, randomizado y controlado con placebo, (13), vio que la postura y el balance muscular podían ser afectados negativamente por el tratamiento.
- También hay estudios en ambos sentidos (Kiplinger, 1971, (39), y Mechoulam, 1987, (38)).
Artículos de opinión y cartas al director:
Encontramos 31 referencias más acerca del uso terapéutico de la marihuana en
los aspectos en los que nos centramos, 15 de ellas eran cartas al director, 11 artículos de opinión, 2 editoriales, 2 revisiones bibliográficas y 1 encuesta a oncólogos. Lo más destacable de ellos es:
Necesidad de más investigación: En los años y revistas objetos de este estudio, encontramos que la mayoría de los
artículos hablan de la necesidad de investigación en este campo.
Las cartas (26-29) y los artículos (entre los que cabe destacar uno en nombre de la American Medical Association) esgrimen como razones para pedir autorización para hacer ensayos clínicos o usarla: su seguridad, la inexistencia de casos de sobredosis, su nulo potencial adictivo y sus supuestos efectos terapéuticos. Citan los problemas pulmonares que puede provocar la planta (que se reducirían con pipas de agua y con la inhalación de vapores con cannabinoides según Grinspoon, (15) ) y pese a ello, insisten en su rentabilidad.
En este sentido, el Dr. Kassirer, editor jefe emérito del New England Journal of Medicine, solicita en dos editoriales de dicha revista en 1997, (23), (27), una mayor investigación sobre la efectividad de la marihuana comparada con otros agentes farmacológicos actualmente disponibles. Se declara a favor de que el gobierno permita a los médicos la prescripción de la marihuana y la selección de los pacientes que se acojan a dicha prescripción, matizando que debería ser el propio gobierno el que regulase la distribución y consumo de la misma, siendo la única delegación autorizada para proporcionar la droga.
Hemos revisado también un informe del Institute of Medicine (IOM), (17), elaborado a petición de la Oficina de Política Nacional sobre Drogas (ONDP). Dicho informe tras analizar toda la documentación existente sobre el uso médico del cannabis, concluye que, como existe la posibilidad de que la marihuana sea útil en el tratamiento del dolor, las náuseas inducidas por la quimioterapia y la estimulación del apetito, recomiendan el estudio de: los efectos de los cannabinoides sintéticos y orales, los efectos de los cannabinoides endógenos y los efectos psicológicos del cannabis. Dicho informe considera también necesaria la investigación enfocándola hacia el desarrollo de un inhalador que libere la droga; de esta forma, la marihuana iniciaría su acción tan rápidamente como si fuera fumada, pero evitando sus efectos adversos. Limita además las condiciones que deben reunir los pacientes para ser tratados, siempre a corto plazo (menos de 6 meses), con marihuana, como por ejemplo, el fracaso documentado de todos los tratamientos aprobados para proporcionar alivio o administrarlo bajo supervisión médica.
Voth y Schwartz, (25), ofrecieron a los lectores del Annals of Internal Medicine en 1997, un artículo en el que realizaron una revisión de los estudios aparecidos en los últimos 20 años sobre el uso de la marihuana en el estímulo del apetito, el glaucoma, la esclerosis múltiple y la náusea inducida por la quimioterapia. En dicho artículo, citan los potenciales terapéuticos y los efectos adversos aparecidos, pero su conclusión fue que los resultados de los ensayos eran contradictorios y podían estar tamizados por múltiples circunstancias, por lo que recomendaban mayor número de investigaciones y mayor calidad en los ensayos.
En siete de los artículos (5 de ellos artículos de opinión, 1 de investigación y el otro era una encuesta), (14), (15), (16), (18), (21), (22), (24), se reconoce el potencial terapéutico de la marihuana, pero se piden más ensayos que demuestren qué cannabinoides pueden interactuar, que investiguen más a fondo el sistema cannabinoide endógeno (agentes y receptores) y que se defina si es preferible la marihuana fumada o el THC de síntesis.
El Instituto Nacional de la Salud en Estados Unidos y el Instituto Nacional de Drogas de Abuso han solicitado desde las revistas un estudio más profundo, y la AMA ha instado a sus médicos a librarse de miedos y dudas concernientes al estigma que supone estudiar una droga ilegal en aras de conseguir una investigación abierta y legal de su potencial terapéutico.
Los investigadores Gilson y Busalacchi, (19), citan su experiencia con la marihuana fumada en un caso de un paciente con SIDA que presentó hipo intratable y aboga también por la ampliación de la investigación en este campo.
Dificultades en la realización de ensayos clínicos:
A éste respecto, encontramos 19 referencias: 10 de ellas en forma de cartas al director, (26), (27), 8 en artículos de opinión, (14), (15), (16), (17), (19), (20), (21), (22), y 1 editorial, (23). Los problemas más citados son:
- Problemas legales que podrían suponer graves conflictos con la justicia.
- La dificultad de hacer ensayos doble ciego porque no se puede encontrar un placebo efectivo dado el característico olor de la planta.
- La distinta cantidad de THC que absorben los distintos individuos al fumar marihuana.
- La necesidad de administrar la droga a intervalos cortos.
- Los efectos secundarios a largo plazo.
- El estigma social, pues uno de los problemas principales es la radicalización de las posturas que la polémica ha suscitado. Esta radicalización conduce a que determinados sectores de la sociedad vean en el uso médico de la marihuana el modo de abrir un camino a la legalización de la droga para su uso recreativo.
- Además, cualquier cambio de política en un país a este respecto requiere autorización de la ONU.
Por otra parte, 4 de los artículos de opinión analizados, (15), (16), (20), (22), afirman que las normas que impone la Administración para la concesión de licencias para la realización de ensayos clínicos son demasiado rígidas. Estas normas son: necesidad de una custodia segura de la droga (para evitar su uso aparte del experimento), un tiempo limitado para el ensayo, el estudio debe ser realizado en un hospital y debe ser aprobado por un comité ético y los resultados deben ser guardados confidencialmente.
Experiencia de los oncólogos americanos:
Cabe destacar por su interés un artículo aparecido en el Journal of Clinical Oncology (14) que concluye que la experiencia de los oncólogos en el uso médico de la marihuana es más extensa, y sus opiniones más favorables a su empleo, de lo que las autoridades y legisladores creen.
El artículo muestra los resultados de una encuesta que contestaron el 43% de los médicos de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). Según dicha encuesta: el 44% de los oncólogos reconoce haber recomendado marihuana a algún paciente; el 64% dice que fue efectiva en más de la mitad de los casos; el 44% piensa que la marihuana fumada es más efectiva que el THC sintético y el 43% opina que tienen la misma efectividad; el 63% cree que es eficaz en el control de la emesis y el 79% piensa que puede utilizarse de modo seguro. En lo que sí hay unanimidad es en considerar la necesidad de más investigación al respecto.
CONCLUSIONES Y DISCUSIÓN:
1.- En las revistas de los últimos 5 años, no hay ningún ensayo clínico y sólo hay 2 estudios relevantes. Pese a que los artículos de opinión son numerosos, la investigación es manifiestamente insuficiente.
2.- La práctica totalidad de las referencias coinciden en señalar que la investigación está obstaculizada por el estigma social que conlleva y por las normativas legales al respecto.
3.- Teniendo en cuenta que el consenso general de los expertos es que el número, diseño y documentación de los estudios realizados hasta la fecha con marihuana fumada no han proporcionado respuestas definitivas, es difícil comparar la marihuana con productos que han sido aprobados bajo condiciones más rigurosas.
El análisis bibliográfico y la controversia suscitada en las revistas, pone de relieve que existe la posibilidad de que la marihuana sea útil en el tratamiento del dolor, las náuseas inducidas por la quimioterapia, la estimulación del apetito, el glaucoma y la espasticidad de la esclerosis múltiple. Pero para valorar hipótesis concernientes a la potencial utilidad de la marihuana en terapéutica, se requieren más y mejores estudios.
En nuestra opinión, la emoción y el simbolismo gobiernan el debate sobre la marihuana, no la ciencia.
Partiendo de la base de que los investigadores médicos tienen el derecho y el deber de ser escépticos acerca del uso terapéutico de cualquier sustancia, deben dejar a un lado los miedos y dudas relacionados con el estigma de estar utilizando una droga ilícita para fines médicos.
Los científicos deben de estar abiertos a la posibilidad de una exploración legal del potencial terapéutico del cannabis. Las autoridades sanitarias deberían hacer gala de la mentalidad científica que se les supone y eliminar las trabas que existen en éste momento para la investigación al respecto. Las reservas de los médicos e investigadores no deben ser utilizadas nunca como justificación para mantener a la marihuana en la sombra.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1.- Meng I.D., Manning G.H., et al. An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature. 1998. 6700, 381-83.
2.- Calignano A., La Rana G., et al. Control of pain iniciation by endogenous cannabinoids. Nature. 1998. Jul 16. 394: 6690. 277-81.
3.- Sallan S.E., et al. Antiemetic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol in patients receiving cancer chemotherapy. New England Journal of Medicine.1975. 293: 795-797.
4.- Sallan SE, et al. Antiemetic in patients receiving chemotherapy for cancer: a randomized comparison of delta-9-tetrahydrocannabinol and prochlorperazine. New England Journal of Medicine. 1979. 302: 135-8.
5.- Chang AE., et al. Delta-9-tetrahidrocannabinol as an antiemetic in cancer patients receiving high-dose methrotexate. A prospective, randomized evaluation. Annals of Internal Medicine.1979. 91: 819-24.
6.- Frytaks, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic for patients receiving cancer chemotherapy. A comparison with prochlorperazine and a placebo. Annals of Internal Medicine. 1979. 91: 825-30.
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