Una evidencia - basado enfoque para prescribir NSAIDS en musculoskeletal enfermedad:
un consenso Canadiense
Una evidencia - basado enfoque para prescribir NSAIDS en musculoskeletal enfermedad:
un consenso Canadiense
Hyman Tannenbaum, MD, FRCPC, FACP; Paul Davis, MB, FRCPC; Anthony S. Russell, MA, MB, BChir, FRCPC; Martin H. Atkinson, MSc, MD, FRCPC, FACP; Walter Maksymowych, MB, CHB, FRCPC; Simon H.K.
Huang, MD,FRCPC; Mary de Campana, BSc, MSc, MD, FRCPC; Gillian Buhonero DE A., MD, MSc, FRCPC; Angela Juby, MD; Stephen Vanner, Msc, MD, FRCPC; John Sibley, MD; NSAID Canadiense Participantes de Consenso
[sobre los autores]
El Diario Canadiense de Asociaci�n M�dico 1996; 155: 77-88
La correspondencia a: Dr. Hyman Tannenbaum, Centro Reum�tico de Enfermedad de Montreal, 740-4< St. Catherine St. W, Montreal QC H3Z 2Z3
Las reimpresiones de papel del texto lleno pueden obtenerse desde Keithcore Internacional SA., 207-550 Alden Rd., Markham SOBRE L3R 6A8
El objetivo:
Para hacer recomendaciones para el uso a largo plazo de nonsteroidal anti - inflamatorias drogas (NSAIDS) en la pr�ctica primaria de cuidado, particularmente para pacientes al riesgo alto para NSAID - inducidas complicaciones.
Las opciones: El uso de misoprostol para impedir gastrointestinal ulceration y otro NSAIDS indeseable efectos se consider�. El papel de cyclooxygenase-2 (COX-2) versus COX-1 inhibi� agentes se examin� tambi�n.
Los resultados: La reducci�n de complicaciones asociada con el uso a largo plazo de NSAIDS.
Evidencie: La evidencia se reuni� en tarde 1995 desde publicada revisiones y el estudios de investigaci�n. Los papeles de posici�n estaban dispuesto por la facultad y los miembros consultivos de placa y discutieron al NSAID Canadiense Simposio de Consenso en Cambridge, Ont., Ene. 26 y 27, 1996.
Valora: Las recomendaciones eran con base en aleatorizadas, placebo - los controlados ensayos cl�nicos (nivelan Yo evidencio) y el caso - el control estudia (nivela II evidenciadas) NSAID involucrar usa cuando la tal evidencia era disponible. Cuando la literatura cient�fica era incompleta o inconsecuente en un �rea particular, las recomendaciones reflejan el consenso de los participantes al simposio (nivelada III evidenciada). Los m�dicos se reclutaron desde a trav�s del Canad� para su pericia en rheumatology, gastroenterology, epidemiology, gerontology, pr�ctica de familia, e investigaci�n cient�fica cl�nica y b�sica.
Benefic�a, da�a y costos: Aunque que una reducci�n en complicaciones debido a NSAID el impropio uso deber�a reduzca costos de investigaciones adicionales, entradas al hospital y el tiempo perdido desde el trabajo, el definitivo estudios de an�lisis de costo no son a�n disponibles.
Las recomendaciones: Actualmente, ning�n NSAID es disponible que la potencialidad de carencias para la toxicidad seria; por lo tanto, el uso a largo plazo de NSAIDS deber�a evitarse cuando posible, particularmente en alto - que riesgo de pacientes (p. ej., esos quien sean anciano, sufrido de la hipertensi�n, congestive el fallo de coraz�n, deterioro o volumen renal o el hep�tico agotamiento, toma las medicaciones concomitantes seguras o tienen una historia de enfermedad p�ptica de llaga) (nivela Yo evidencio). Si NSAIDS est�n para ser usados en pacientes con g�stricos o nephrotoxic factores de riesgo, la dosis efectiva baja de NSAID deber�a usarse (nivelada III evidenciada); NSAIDS que son COX-1 el d�bil inhibidores pueden preferirse (nivelados II evidenciados). Adem�s, la administraci�n concomitante de misoprostol es recomend� en pacientes al riesgo aumentado para complicaciones gastrointestinales superioras (el nivel Yo evidencio). Sin embargo, el juicio cl�nico de la practising clinician debe siempre ser parte de cualquier decisi�n terap�utica.
La validaci�n: Estas recomendaciones son con base en el consenso de expertos Canadienses en rheumatology, gastroenterology y epidemiology, y se ha sometido a la revisi�n externa de compa�ero.
Patrocine: El NSAID Canadiense Simposio de Consenso y el soporte t�cnico de Keithcore Internacional SA. en preparar este manuscrito se respaldaron mediante un subsidio educativo sin restricci�n desde Procter Farmac�uticos de Jugada.
Nonsteroidal anti - las inflamatorias drogas (NSAIDS) est�n entre las medicaciones m�s frecuentemente prescribidas. [1] Ellos rinden cuentas de sobre 4.5% de todo prescriptions[2] adem�s de sobre importantes - el - mostrador (OTC) ventas. Wilcox y colleagues[3] examin� la preponderancia de prescribida y OTC NSAID de uso en pacientes admiti� al interior - urbano hospital en los Estados Unidos para superiores gastrointestinales (RECLUTA) hemorragia. Ellos encontraron que, sobre la entrada, 35% de estos pacientes usaba OTC acetylsalicylic el �cido (ASA) y 9% usaban no - ASA NSAIDS, pero �nico 14% usaba ASA prescribido y 6% NSAIDS prescribido.
Entre NSAID de usuarios, 40% a 60% est�n sobre 60 a�os de edad. [4] En esta edad el grupo, el uso de medicaciones puede ocasionar una incidencia m�s alta de efectos adversos a causa de cambios en renales e h�gado funciona y una probabilidad aumentada de condiciones m�dicas concomitantes y polypharmacy. [5-8]
El inter�s sobre overuse de NSAIDS surge de la toxicidad potencial de estos agentes, particularmente con el respecto a complicaciones DE RECLUTA. Un meta - el an�lisis de 16 controlado studies[9] demostr� ese NSAID de usuarios tuvieron un riesgo m�s alto de complicaciones DE RECLUTA que nonusers, que condujo al uso aumentado de anti - llaga y gastroprotective agentes. Sin embargo, los datos Canadienses desde 1991[10] mostraron que �nicos 3.5% de esos prescribieron un NSAID eran concomitantly prescritos el cytoprotective el agente, misoprostol. En pacientes tratado con NSAIDS, la incidencia total de sintom�tica o endoscopic toxicidad DE RECLUTA es aproximadamente 20%;[9,11] la incidencia de vida - la amenazadora perforaci�n o sangr�a DE RECLUTA es 1% a 3%. [12,13]
Los otros efectos incluyen deterioro de renal o h�gado funcionan y hematologic anormalidades. Aunque que estos ocurran en menos que 1% de NSAID de usuarios, ellos pueden tambi�n ser vida amenazando. Menos efectos severos, incluyendo dolor de cabeza, salpullido, edema, prurito, la n�usea y la diarrea, ocurre en 1% a 5% de gente que toma NSAIDS. [10]
NSAIDS son claramente m�s t�xicos en el ancianos. [4,9,11,14,15] adem�s del riesgo aumentado de efectos g�stricos y renales, NSAIDS puede ocasionar turbaci�n en el anciana. El riesgo relativo de la toxicidad central de sistema nervioso parece variar entre NSAID de medicaciones; el m�s grande riesgo se asocia con indomethacin. [16]
El uso apropiado de NSAIDS en el anciano tiene sido el tema de mucho estudios. El Alberta la Cruz Azul database[10] dada a conocer que aunque que gente 65 a�os de edad y sobre quien se prescriba un NSAID eran m�s probables para ser prescritos anti - llaga o gastroprotective los agentes, ellos eran tambi�n m�s probables para ser prescritos medicaciones con la potencialidad para interacciones adversas con NSAIDS, tales como warfarin, los diur�ticos y orales corticosteroids.
Un estudio retrospectivo que usa bases de datos provincianas en Quebec[17] estim� la preponderancia de discutible prescribiendo de NSAIDS entre el anciano. De los 63 268 pacientes elegibles estudi�, 56.2% hab�a recibido una prescripci�n para un NSAID durante el 1990. La combinaci�n discutible m�s com�n consisti� de dos NSAIDS (5.3% de pacientes). A excepci�n del uso de depresi�n - dosis ASA como un antithrombotic agente conjuntamente con un NSAID como un anti - inflamatorio o analg�sico, el razonamiento para prescribir m�s de un NSAID concurrentemente es incierto.
La utilizaci�n clasifica para NSAIDS con base en el n�mero de prescripciones no puede reflejar el volumen de NSAIDS realmente consumi�. Un Nueva Zelanda study[18] cumplimiento examinado con NSAIDS compar� con - " profil�ctico " - drogas en una poblaci�n anciana (70 a�os de edad y sobre). Las drogas profil�ctico se definieron como esos que ning�n proveyeron el que desagravio inmediato de s�ntomas y que tuvieran que ser tomados regularmente para ser efectivo (p. ej., colesterol - lowering de medicaciones). El cumplimiento con NSAIDS era 59%, frente a 94% para medicaciones profil�ctico. La mayor�a de los pacientes que toman NSAIDS los observaron como analg�sicos y, como resultado, el incumplimiento era alto. Si el desagravio de dolor solo es el intento, analg�sicos simples y las medidas locales son m�s seguras que NSAIDS.
En el resumen, NSAIDS son las medicaciones usualmente prescribidas, particularmente entre el ancianas. NSAIDS son la mayor�a frecuentemente prescritos para la artritis degenerativa, para que ellos son frecuentemente no los agentes m�s apropiados. NSAIDS se usan frecuentemente como los analg�sicos y en muchas circunstancias podr�an ser reemplazados por un analg�sico simple. A causa de la frecuencia de NSAID usar y el riesgo importante de RECLUTA y el otro lado efect�a, las recomendaciones para prescribir estas medicaciones se consideraron necesarios disminuir NSAID - las inducidas complicaciones y su impacto sobre el sistema de salud p�blica.
Sobre el Ene. 26 y 27, 1996, un grupo de rheumatologists y m�dicos relacionados encontr� para discutir el uso de NSAIDS a un simposio de consenso en Cambridge, Ont. El objetivo estuvo para desarrollar la circunvalaci�n de recomendaciones NSAID el a largo plazo uso para reducir uso impropio y disminuir o impedir NSAID - inducidas complicaciones y su mortalidad y morbidad asociada.
Antes del simposio, los m�dicos se seleccionaron para su pericia en rheumatology, gastroenterology, epidemiology, gerontology, y la investigaci�n de ciencia b�sica y cl�nica para revisar la literatura apropiada y escribir posici�n empapela sobre temas espec�ficos. Los papeles se revisaron en el grupo el peque�o jornadas, entonces presentaron a los participantes y facultad entera al simposio. El grupo provey� que aporte y votara sobre recomendaciones claves. La pertinencia de recomendaciones a la pr�ctica cl�nica se explor� en el caso - los basados cursillos. Despu�s del simposio, los papeles de posici�n eran enmendados por los expertos individuales y unidos en un documento �nico, que era revisada extensivamente por todos los participantes y los revisores externos.
Cuando posible, las recomendaciones eran con base en aleatorizadas, placebo - los controlados ensayos cl�nicos (nivelan Yo evidence)[19] y caso - el control estudia (nivela II evidencia) involucrando NSAID de uso. Si los informes publicados eran incompletos o inconsecuentes en un �rea particular, las recomendaciones reflejaron el consenso de los participantes al simposio (nivelados III evidenciados).
Las recomendaciones no pueden ser apropiadas para el uso en todas las circunstancias. El juicio de la practising clinician, la disponibilidad de recursos y las circunstancias de pacientes individuales deben siempre se incorporan en cualquier decisi�n terap�utica.
Los efectos adversos y narcotizan las interacciones asociadas con NSAID de uso puede limitarse, en parte, por cuidadoso prescribiendo y verificaci�n de drogas, particularmente en alto - riesgo de pacientes. Hay evidencia clara de toxicidad aumentada debido a NSAIDS en grupos pacientes seguros, especialmente la ancianos (Mesa 1). [4,9,11,14,15] El indicio m�s com�n para NSAID usa en esta edad grupo es degenerativo arthritis,[20] a pesar de una carencia de evidencia convincente de beneficio superior sobre analg�sicos simples para esta condici�n. [21,22]
Las diferencias entre NSAIDS tradicional
Ha habido controversia considerable sobre la toxicidad relativa de diverso NSAIDS. NSAIDS aparece compartir un mecanismo de acci�n que involucra prostaglandin synthetase inhibici�n (Higo. 1). Hist�ricamente, ha habido poca obligando evidencia para sugerir que el diverso - " tradicional " - NSAIDS (esos disponible antes de 1993) tiene riesgos diferentes para LA RECLUTA u otros efectos t�xicos. [23-26] diferencias Reportadas en la toxicidad deben interpretarse en vista de la posibilidad de uso diferente decora para NSAIDS diferente e inter - tema de variabilidad.
Uno study,[27] usando los registros de farmacia de las organizaciones de mantenimiento de salud, examinaron la frecuencia de, y raz�n para, cambia en NSAID de prescripci�n para encontrar modelos que pueden rendir informaci�n �til sobre los riesgos o beneficios relativos de diverso NSAIDS. Conectando ocurrido en sobre 8% de prescripciones; la raz�n primaria para conmutador - inefficacy (32.7%) - se cit� 2.5 veces m�s frecuentemente que las reacciones adversas. Ning�n NSAID espec�fico podr�a identificarse con o mayor inefficacy o efectos de lado.
Un grupo retrospectivo study[24] usando Saskatchewan las bases de datos de Salud compararon el valor de entrada al hospital para problemas DE RECLUTA de usuarios de NSAIDS espec�fico y nonusers entre 1982 y 1986. Aunque las que variaciones se visto entre el diverso NSAIDS, ninguno valor era significativamente diferente del valor total para NSAID de usuarios.
Los varios estrategias han evolucionado para circunvenir los efectos adversos de inhibici�n de prostaglandin producci�n. Intenta de reducir RECLUTA efect�a, incluyendo enteric cubriendo, nonacidic f�rmulas y pro - las drogas, no haber tenido un impacto importante. [28]
Cyclooxygenase isoenzymes
Todo NSAIDS aparece inhibir prostaglandin s�ntesis por bloquear cyclooxygenase (COX) actividad (Higo. 1). Sin embargo, puede haber algunas diferencias importantes. En el decenio de 1990, dos isoforms de COX se identificaron. [29,30] COX-1 est� presente en el est�mago y ri�ones de gente saludable, mediando la producci�n de prostaglandin, que puede protege el est�mago y ri�ones. El m�s grande, cytokine - inducido COX-2 de enzima se induce en las articulaciones de gente con la artritis inflamatoria, mediando la producci�n de prostaglandin que puede causa o agrava la inflamaci�n. [28,31] En la teor�a, NSAIDS que - " selectivamente " - inhibe COX-2 sin la inhibici�n de COX-1 deber�a tener anti - inflamatoria actividad sin LA RECLUTA y efectos t�xicos renales. [31]
Todo NSAIDS que son actualmente disponible en el Canad� bloqueado ambos COX-1 y COX-2, pero hay diferencias en su selectividad relativa para la dos isoforms. [28,32] Alguna evidencia actual indica hacia etodolac y nabumetone como NSAIDS con el COX-2 m�s alto a COX-1 relaciones de inhibici�n. [32-37] Esta selectividad relativa es principalmente debido a una disminuci�n importante en COX-1 de inhibici�n, acoplada con un aumento algo marginal en COX-2 de inhibici�n.
La pertinencia cl�nica potencial de COX-2 de inhibici�n
Mucho studies[38-43] haber mostrado que el m�s nuevo NSAIDS son significativamente mejor que NSAIDS tradicional desde el punto de vista de reducido microbleeding y endoscopically demostrable llagas y lesiones DE RECLUTA. [37-42] Adem�s, postmarketing la vigilancia ha mostrado que estos NSAIDS (a dosis terap�uticas actuales) son m�s seguros y se asocian con menos efectos de lado definidos por criterios m�ltiples incluyendo cl�nicos ulceration. [44,45] Resultados de ensayos cl�nicos controlados a largo plazo para evaluar si relativamente COX-2 el selectivo inhibidores pueden reducir las complicaciones DE RECLUTA superiora cl�nicamente importante no son a�n disponibles.
El apoyo adicional para la pertinencia de COX de selectividad puede verse en las experiencias con el prostaglandin E[1] an�logo, misoprostol. Cuando administr� con un NSAID, este agente contrarresta la inhibici�n del protectora g�strica prostaglandin. En ensayos cl�nicos se ha mostrado para reducir la frecuencia de NSAID - inducidas endoscopically llagas demostrables DE RECLUTA superiora. [12,46] Silverstein y coworkers[12] recientemente confirm� esa reducci�n de endoscopic llagas traduce en la reducci�n de hemorragia DE RECLUTA cl�nicamente importante y perforaciones.
El nonacetylated salicylate, salsalate, poder tener un prostaglandin-indepe mecanismo de acci�n. Aparece para ser un d�bil prostaglandin inhibidor, y reducir la toxicidad DE RECLUTA se ha demostrada. [47]
El futuro
M�s potente, verdaderamente COX-2 el selectivo inhibidores, algunos con COX-2 que inhibe efecto 300 regula sus COX-1 que inhibe el efecto, ser�n disponibles pronto. Incorporar el NSAID de mol�cula en un �xido n�trico que genera mitad tambi�n siendo estudiada. Otro nuevo NSAIDS con mecanismos diferentes de acci�n, tal como cytokine inhibici�n y lipoxygenase la inhibici�n, tambi�n siendo desarrollado y probado. A pesar de la importancia te�rica de estos agentes, las conclusiones con respecto a su uso deben esperar los resultados de ensayos cl�nicos demostrar su eficacia y seguridad.
Las Recomendaciones
Evite uso cr�nico de NSAIDS si posible, particularmente en alto - riesgo de pacientes (Mesa 1) (nivelar Yo evidencio).
Si el desagravio de dolor solo es el intento, analg�sicos simples y las medidas locales son m�s seguras que NSAIDS (nivela II evidenciadas).
Para la mayor�a de los pacientes con la artritis degenerativa, los analg�sicos simples son preferibles a NSAIDS, a menos que que un componente inflamatorio sea claramente presente (nivela II evidenciado).
Cuando NSAID de terapia se indica en alto - riesgo de pacientes, NSAIDS que son los inhibidores d�biles de COX-1 pueden ser m�s seguros (nivelados II evidenciados).
NSAIDS y Helicobacter pylori subyace casi todos los casos de enfermedad p�ptica de llaga. Sobre 95% de duodenal llagas se haber asociado con
H. pylori. Sin embargo, para llagas g�stricas, donde hay una asociaci�n importante con NSAID de uso, la preponderancia de H. pylori
es �nico 60% a 80%. [48] por lo tanto, aunque eradication de H. pylori retiene grande promesa, NSAIDS contin�a a ser una causa importante de enfermedad de llaga p�ptica cl�nicamente importante. En revisar estudios de NSAID de toxicidad, la distinci�n cuidadosa debe hacerse entre reportada endpoints de endoscopically erosiones agudas observadas y la enfermedad cl�nicamente importante (es decir, sangrando, perforaci�n, llaga o muerte).
La inhibici�n de g�strica prostaglandin s�ntesis
Las estrategias para reducir NSAID de toxicidad en la extensi�n DE RECLUTA ha enfocado en su mayor parte en dos pathogenic mecanismos: la irritaci�n local de la mucosa, e inhibici�n de g�strica prostaglandin s�ntesis. La evidencia fuertemente sugiere esa inhibici�n de g�strica prostaglandin producci�n es en su mayor parte responsable por la enfermedad de llaga p�ptica cl�nicamente importante. [28] Consiguientemente, las estrategias para reducir irritaci�n local, tal como enteric cubriendo, nonacidic f�rmulas o pro - las drogas cuyo activas metabolites inhiben COX de actividad, no ha tenido un impacto importante sobre la toxicidad reductora DE RECLUTA. [28]
Prostaglandin E-1 de an�logo
Una estrategia para contrarrestar el NSAID - la inducida inhibici�n de g�strica prostaglandin s�ntesis ha sido la co - administraci�n de un prostaglandin E[1] an�logo, misoprostol. Este agente se conoce para reducir da�o g�strico agudo significativamente y, en una placebo grande - controlada, doble - la persiana study,[12] se ha mostrada para reducir la incidencia de enfermedad complicada de llaga p�ptica por 40%. Como en el estudios previo, este beneficio es la compensaci�n por el abandono debido a misoprostol - relacionados puntos de costo-beneficio y diarrea. Misoprostol a 200 micrograms tres diario de veces aparece para ser tan efectivo como es cuatro diario de veces y tiene menos lado efect�a. [12,49]
Un inter�s te�rico adicional ha sido la potencialidad para prostaglandin E[1] an�logo para promocionar crecimiento col�nico de p�lipo. Sulindac se ha mostrado para reducir el tama�o y n�meros de p�lipos en familiares polyposis s�ndromes, y el caso - controla de estudios sugiere ese ASA y NSAIDS disminuye el riesgo de p�lipos y el c�ncer. [50] El mecanismo por que esto ocurre es desconocido y no puede involucra simplemente inhibici�n de prostaglandin s�ntesis. Hay evidencia actualmente insuficiente para sugerir que este factor provee una contraindicaci�n al uso de misoprostol.
El riesgo m�s inferior NSAIDS
En el estudios cl�nico, m�s las nuevo drogas tal como etodolac y nabumetone, que han un grado m�s alto de actividad con COX-2 que con COX-1,[28,51] se habido asociado con una reducci�n importante en endoscopically llagas identificadas comparado con otro NSAIDS cuyas acciones con COX-1 predominado. [41,52,53] ensayos a corto plazos Peque�os de estas drogas han mostrado tambi�n una mayor de 50% disminuci�n en la enfermedad de llaga p�ptica cl�nicamente importante comparado con otro NSAIDS. [41,53] A largo plazo, abierto - etiquetado de estudios provee similar prometedor data,[44,54] pero bien - dise�ado, el estudios a largo plazo carecen. Los resultados preliminares de un meta recientes - an�lisis sugieren esa tarifa de complicaci�n DE RECLUTA son similares entre el actualmente disponibles m�s inferior - riesgo NSAIDS. [55]
NSAID - el n�trico �xido compuesto
La estrategia m�s reciente ha estado para incorporar el NSAID de mol�cula en un n�trico - �xido - generat de mitad. [28] Estos NSAID - - los compuestos n�tricos de �xido exponen anti similares - inflamatorias propiedades a los de otro NSAIDS pero la exhibici�n notablemente redujo ulcerogenic acci�n en modelos animales. [56,57] Estos agentes son el pensamiento para actuar por el flujo de sangre g�strico creciente e inhibiendo neutrophil adherencia, presumiblemente mediante el alivio y las acciones de �xido n�trico. [28] ensayos Cl�nicos con este agente han a�n para ser completado.
El papel de H. pylori en NSAID - inducido ulcerogenesis
Los senderos celulares subyacen NSAID - y H. pylori - las inducidas
llagas se han mostrada para ser independiente; H. pylori no confiere un riesgo mayor de NSAID - inducida toxicidad. [58] Sin embargo, pacientes con llagas p�pticas previas secundarias a
H. pylori est�n al riesgo alto de relapse,[59] y NSAIDS poder complicar bien estas lesiones. Adem�s, en pacientes que presentan con una llaga p�ptica sintom�tica quien son
H. pylori positivo y toman NSAIDS, no es aclarado siempre que es el agente derrumbar. Por lo tanto, aunque que esto no haber se estudiado en ensayos cl�nicos,
H. pylori deber erradicarse en pacientes que toman NSAIDS.
NSAID de toxicidad en intestinos peque�os y grandes
NSAIDS se reconocen ahora tan tambi�n ocasionando la toxicidad importante en los intestinos peque�os y grandes. [60] En el intestino peque�o, una enteropathy caracterizada por la sangre oculta, la p�rdida de prote�na o ambos se ha demostrada en tantos como 70% de casos, aunque este es com�nmente subclinical. [60] que Ninguno el menos, esto poder explicar cuentas de bien un n�mero de anterioramente undiagnosed casos de hierro - deficiencia de anemia ocasionada por NSAIDS. Las perforaciones intestinales y strictures han tambi�n se informada, y, aunque que el colon se afecte rara vez, NSAIDS puede ocasionar agudo colitis. [60]
El caso - control estudia y los informes anecd�ticos han implicado NSAIDS en complicado diverticular enfermedad. La serie peque�a de caso ha sugerido tambi�n ese NSAIDS puede reactivar la enfermedad inflamatoria de intestino, pero la demostraci�n directa de esta asociaci�n carece. [61,62] As�, hay los datos insuficientes para sugerir ese NSAIDS son contraindicated en este grupo, pero clinicians debe ser consciente de esta asociaci�n. El mecanismo subyace da�o intestinal es incierto pero aparece para involucrar interacci�n con las sales de bilis. [28,51] Sulfasalazine, misoprostol y metronidazole se ha mostrado en el estudios peque�o para disminuir el grado de peque�o - intestino de da�o ocasionado por NSAIDS,[60,63,64] pero en pacientes con cl�nicamente importantes peque�o - intestino de da�o, no hay evidencia indic� que ellos confieren protecci�n suficiente para impedir NSAID en proceso da�o.
Las Recomendaciones
Actualmente, ning�n NSAID carece la potencialidad para la toxicidad seria en la extensi�n DE RECLUTA; por lo tanto, el uso a largo plazo de estos agentes deber�a evitarse cuando posible (nivelado que Yo evidencie).
Cuando NSAID de terapia se indica para alto - riesgo de pacientes (pacientes ancianos, esos con la llaga p�ptica previa o cardiovascular enfermedad, concomitante con corticosteroid uso), NSAIDS deber�a usarse a dosis bajo y un prostaglandin E-1 de an�logo (misoprostol) deber�a ser co - administrado (nivelado Yo evidencio); un COX-1 el d�bil inhibidor puede preferirse (nivelado II evidenciado).
H. pylori deber erradicarse en pacientes con anteriores duodenal o llaga g�strica (nivelado Yo evidencio).
NSAIDS deber�a evitarse en pacientes quien ha desarrollado anterioramente enfermedad de llaga p�ptica cl�nicamente importante mientras recibiendo misoprostol (nivel III evidencia).
NSAID de bloqueo de COX de actividad con una disminuci�n resultante en la producci�n de prostaglandins conduce al flujo de sangre renal disminuido y glomerular la destilaci�n clasifica (GFR), disminuye la excreci�n de sodio y cloruro, rebajar renin producci�n con una disminuci�n en aldosterone y un alza en antidiuretic hormona nivela para impedir contracci�n de volumen (Higo. 2). [65-69] Los efectos adversos pueden incluir el fracaso renal agudo, reducido eficacia de antihypertensives y diur�ticos, y interstitial nephritis. En la mayor�a de la gente, el riesgo de NSAID nephropathy es bajo. La retenci�n leve de flu�do ocurre en menos que 5% de NSAID de usuarios y otras anormalidades renales de funci�n en menos que 1%. [65,67,70] Sin embargo, a segura - riesgo de pacientes pueden f�cilmente identificarse. A excepci�n de interstitial nephritis, el riesgo de NSAID la toxicidad renal es m�s grandes en pacientes con pre - existente enfermedad renal, renal hypoperfusion o terapia concomitante de droga (Mesa 2). [65,71-73]
La inhibici�n de prostaglandins
Prostaglandins juega un papel importante en la regulaci�n de flujo de sangre renal y de sodio y agua resorption, particularmente en la presencia de sangre renal reducida perfusion o fracaso renal cr�nico. Interstitial nephritis aparece para ser una idiosyncratic reacci�n al�rgica. Todos otros efectos adversos renales de NSAIDS son el pensamiento para estar debido a su inhibici�n de prostaglandin producci�n. [65,67,74-76] del dos isoforms de COX, COX-1 es el pensamiento para andar metido en autoregulation de renal perfusion. [77]
COX-2 NSAIDS selectivo
Aunque todo actualmente QUE NSAIDS disponible sean capaz de NSAID inducir nephropathy, NSAIDS que bloquea COX-2 predominantemente, mientras COX-1 pelear, estar�a de esperar para ocasionar menos nephrotoxicity que nonselective NSAIDS. La confirmaci�n de esta hip�tesis y su importancia cl�nica requiere estudio adicional.
Otro NSAIDS
El nonacetylated salicylate, salsalate, es un d�bil prostaglandin el inhibidor y aparece para ocasionar menos insuficiencia renal que NSAIDS tradicional. [47,78] Similarmente, la pro - la droga, sulindac, se ha informada para ocasionar menos insuficiencia renal en pacientes con muy pre leves - existente enfermedad renal, pero esto permanece discutible. [79,80]
Prostaglandin E-1 de an�logo
El estudios que usa suplemental misoprostol para la prevenci�n de NSAID nephropathy ha rendido prometedor pero resultados conflictivos. Suplemental misoprostol aparecido ser �til en ambos elderly[81] y hypertensive[82] pacientes y en pacientes con la diabetes. [83] no aparece proteger funci�n renal en pacientes con rheumatoid artritis trata con cyclosporin A,[84] pero si misoprostol se comenzar a la vez como cyclosporin Unos en pacientes que reciben un trasplante renal, hay conservaci�n mejorada de funci�n renal y prolongan supervivencia renal de injerto. [85]
Las Recomendaciones
La terapia alternativa deber�a considerarse en pacientes con nephrotoxic riesgo factoriza (nivelada II evidenciada).
Si nephrotoxic arriesgar los factores est�n presente y terapia con NSAIDS es el fieltro para ser garantizado, la dosis efectiva baja de NSAID deber�a usarse (nivelada III evidenciada); terapia concomitante con el otro potencialmente nephrotoxic las medicaciones deber�an evitarse (niveladas II evidenciadas); la sangre presiona y serum creatinine y los niveles de electr�lito deber�an verificarse 1 to 2 semanas despu�s de comenzar NSAID de terapia y tan cl�nicamente garantiz� de ah� en adelante (nivel III evidencian).
El tratamiento de NSAID nephropathy se limita actualmente al alejamiento del NSAID y correcci�n de cualquier volumen de sangre, el electr�lito y presi�n de sangre las anormalidades (nivelan II evidencia).
Las reacciones adversas de droga que involucran NSAIDS rinden cuentas de sobre 25% de todos observ� reacciones de droga. [86] En los Estados Unidos, sobre 50 mill�nes de gente consume un NSAID - relacionado diario de producto; esto significa que uno en cada cinco US de ciudadanos est� al riesgo diario de un NSAID - el relacionado suceso adverso. [87] Mucha de esta gente son ancianas y toman las medicaciones adicionales que pueden obrar rec�procamente con NSAIDS. El estudios ha mostrado que el n�mero promedio de prescripciones aumenta con la edad, 75% de comunidad ambulante - residencia la gente anciana toma por lo menos una medicaci�n de prescripci�n, y el n�mero promedio de drogas consumi� por d�a es 12 a 15 incluyendo OTC de drogas. [88,89]
La preponderancia e incidencia de las interacciones adversas de droga que involucran NSAIDS permanece desconocido pero, en general, si un paciente toma dos de medicaciones, narcotizan las interacciones ocurren en 6% de casos. El valor de los aumentos de interacciones a 50% de casos entre la gente que toma cinco drogas prescribidas, y 100% si ocho drogas prescribidas se toman. [85]
Sobre - las - contrarias medicaciones
Prescriber y la ignorancia de consumidor son probables para ser mayor determinants en muchos observadas sucesos adversos. Lamy[88] encontr� que el alcance de nonprescription el uso de droga es frecuentemente inadequately determinado por el m�dico, as� aumentando el riesgo de interacciones de droga. De hecho, 40% a 60% de drogas consumido son OTC de medicaciones, la mayor�a frecuentemente analg�sicos (particularmente ASA), laxantes y vitaminas. [90] OTC de analg�sicos pueden obrar rec�procamente con otras medicaciones o con tratamientos herbarios. [91] En los Estados Unidos, ASA, ibuprofen, naproxen y ketoprofen son OTC disponible, pero ASA �nico y ibuprofen son disponibles en el Canad�. La potencialidad para pacientes consumi� ambos OTC y prescribi� NSAIDS puede estar de esperar para resultar en una frecuencia mayor de NSAID - relacionados sucesos adversos.
Las interacciones importantes de droga adversa
Las interacciones adversas de droga que involucran NSAIDS puede ser limitado por cuidadoso prescribiendo y verificaci�n de drogas, particularmente en pacientes quien est�n al riesgo para NSAID - los inducidos efectos adversos (Mesa 1). NSAID de uso deber�a restringirse en pacientes quien toma los anticoagulantes orales, como los aumentos de combinaci�n arriesgan de hemorragia 13-fold.[92] Pacientes que reciben corticosteroids y NSAIDS est�n a 15 riesgo mayor de veces para la enfermedad p�ptica de llaga que son la gente recibiendo ni drug[93] (Mesa 3).
NSAIDS inhibe la autorizaci�n renal de lithium, digoxin y aminoglycosides, particularmente en pacientes ancianos. [86] Serum de niveles de estas sustancias deber�an medirse en todos los pacientes usados estas medicaciones en la combinaci�n con NSAIDS. Triamterene y NSAIDS, particularmente indomethacin, puede conducir un riesgo aumentado de fracaso renal. Ibuprofen puede desplazar phenytoin desde albumin, pero los niveles sueltos suben �nicos si phenytoin metabolismo se satura o si folate el agotamiento ocurre. Esto puede necesitar medidor phenytoin los niveles y reduciendo la dosis si necesaria. [86] Cholestyramine compromete a acidic las drogas incluyendo NSAIDS y pueden reducir su valor de absorci�n. Cholestyramine tambi�n mejora la eliminaci�n de piroxicam y tenoxicam por interrumpir el enterohepatic ciclo. [86]
Los agentes antihipertensivos
NSAIDS inmiscue con las acciones de thiazide y diur�ticos de bucle, disminuyendo su eficacia tan agentes antihipertensivos. [94,95] Debajo circunstancias fisiol�gicas normales, los efectos inhibitorioes de NSAIDS sobre renal prostaglandin s�ntesis tienen poco efecto sobre GFR. En pacientes con la contracci�n preexistir de volumen (renal, hep�tico o congestive fallo de coraz�n), la introducci�n de un NSAID ocasiona la producci�n reducida de vasodilating prostaglandins, que resulta en exagerado renal vasoconstriction y un GFR disminuido.
Los pacientes con la hipertensi�n son frecuentemente drogas o los diur�ticos prescribidos que inhiben angiotensin-converti (AS) inhibidores. Los inhibidores AS contrarrestan las vasoconstrictive propiedades de angiotensin, y en la presencia de un concomitantly NSAID administrado ellos ponen los pacientes a notablemente aumentaron riesgo para el deterioro renal agudo. [94,95] M�dicos deber�an ser cautos cuando prescribiendo un NSAID para una artritis o tensi�n de m�sculo si los pacientes toman las medicaciones antihipertensivas. La consideraci�n deber�a darse para usar un calcio - canalizada blocker o unas ss - blocker m�s bien que un inhibidor AS si NSAIDS se usar� para per�odos extendidos. Las pruebas de sangre para la funci�n renal deber�an obtenerse 1 a 2 semanas despu�s de un NSAID se prescribe en pacientes quien est�n al riesgo para NSAID de toxicidad (la Mesa 2).
Methotrexate
NSAIDS puede inmiscuir con methotrexate pharmacokinetics. Las dosis bajo de methotrexate (en la gama de 7.5 mg por la semana) ocasionan ningunos problemas cuando co - administraron con NSAIDS. En pacientes recibiendo m�s de 15 mg methotrexate por la semana, NSAID de uso puede resultar en disminuido creatinine la autorizaci�n y disminuida la autorizaci�n renal de methotrexate. [96] Sin embargo, en la pr�ctica cl�nica, ning�n ha habido problemas reportados asociada con el uso cr�nico de NSAIDS en pacientes que reciben dosis de methotrexate de hasta 15 mg por la semana. Los m�dicos pueden recibir consejo admonitorio desde farmac�uticos locales con respecto a interacciones importantes de droga con methotrexate y NSAIDS (especialmente salicylates); sin embargo, esta combinaci�n se usa frecuentemente, y generalmente los beneficios exceden los riesgos.
Los Anti�cidos
Los anti�cidos y NSAIDS obra rec�procamente en una variedad de maneras; los efectos adversos pueden evitarse si estas medicaciones se toman a veces diferentes. El aluminio hydroxide los anti�cidos reducen la absorci�n de naproxen, y aumentada dosis de naproxen puede requerirse para el efecto terap�utico. Los anti�cidos en dosis grandes pueden reducir serum salicylate nivela por 25%, por creciente urinario pH y eliminaci�n renal de salicylates.
Las Recomendaciones
NSAIDS deber�a evitarse, si posible, en pacientes ancianos con congestive fallo de coraz�n o el deterioro hep�tico o renal quien toma las otras medicaciones (nivelan II evidencia).
NSAIDS deber�a evitarse, si posible, en pacientes que toman anticoagulantes orales o corticosteroids (nivelado II evidenciado).
Las dosis de lithium, digoxin, aminoglycosides y phenytoin pueden requieren que ajustes si NSAIDS se agreguen (el nivel II evidencia).
El uso concomitante de NSAIDS y triamterene deber�a evitarse, si posible (nivelado II evidenciado).
NSAIDS puede usarse sin riesgo por pacientes recibido dosis bajo de methotrexate (menos de 15 mg por la semana) (nivelado II evidenciado).
Si NSAIDS son usados por pacientes recibidos los agentes antihipertensivos, la sangre presiona y creatinine y los niveles de electr�lito deber�an controlarse en alto - riesgo de pacientes (nivelados III evidenciados), y un calcio - canaliza blocker o ss - blocker deber�an considerarse m�s bien que un inhibidor AS (nivela II evidenciadas).
Los anti�cidos y NSAIDS deber�a tomarse a veces diferentes (nivelado II evidenciado).
M�s de un NSAID no deber�a prescribirse concurrentemente, a excepci�n de la depresi�n - dosis ASA como un antithrombotic agente con un NSAID como un anti - inflamatorio o el agente de analg�sico (nivela II evidencia).
Los pacientes deber�an precaverse para evitar OTC concomitante NSAID de uso cuando usando prescripci�n NSAIDS.
Los m�dicos deber�an pedir pacientes, pacientes particularmente ancianos, sobre el uso de medicaciones concomitantes, especialmente OTC NSAIDS, a cada visita.
Thromboxane es el producto principal de la acci�n de platelet COX sobre arachidonic �cido. Thromboxane ocasiona secundario platelet agregaci�n y es el giro en la coagulaci�n. ASA ocasiona irrevocable acetylation de COX. La platelet ning�n ha manera de regenerado esta enzima, y as� el efecto de ASA dura para la vida de los platelet (7 a 10 d�as). [97] Todo otro NSAIDS ocasiona la inhibici�n reversible de platelet COX, que desaparece cuando el NSAID se quita desde el sistema. La inhibici�n preferencial de COX-2, m�s bien que COX-1, por nabumetone y etodolac puede resulta en un efecto m�nimo sobre platelets por estos agentes y es una de manera de probar para COX de inhibici�n. [32,36]
Para la mayor�a de los pacientes, la antiplatelet la actividad de NSAIDS tradicional es de ninguna importancia cl�nica, pero los efectos ocasionalmente adversos se visto (la Mesa 4).
Coagular factores
Aunque la mayor�a de QUE NSAIDS poder resultar en la elevaci�n transitoria de h�gado transaminase nivela, ellos rara vez comprometen funci�n hep�tica significativamente y, con la excepci�n de alta - dosis ASA, ning�n tiene influencia la producci�n de vitamina - K-dependent que coagula factores. Mediante este mecanismo, alto - dosificar ASA puede conducir una sangr�a diathesis. [98]
Warfarin
Warfarin existe como dos enantiomers, R y S, que ocurre en proporciones iguales en preparaciones comerciales. La S enantiomer es la forma m�s potente. Su metabolismo puede ser alterado por phenylbutazone, que disminuye su autorizaci�n y resulta en un aumento neto en el anticoagulante efect�a. [99] Tan lejos, ning�n otro NSAID ha demostrado efectos importantes sobre warfarin metabolismo.
Sobre 99% de warfarin es l�mite de prote�na. NSAIDS son los �cidos org�nicos d�biles que son tambi�n l�mite a albumin al grado alto. NSAIDS puede desplazar warfarin desde albumin, por medio de eso aumentando la concentraci�n de gratis warfarin y mejorando el efecto de anticoagulante de narcotizar. Sin embargo, aunque que la concentraci�n de gratis warfarin se aumente, m�s de la droga es disponible para la eliminaci�n, y un nuevo constante - el estado se alcanza pronto.
Las Recomendaciones
El uso concomitante de ASA en anti - inflamatorias dosis y warfarin deber�a evitarse a toda costa (nivelado II evidenciado).
El uso concomitante de NSAIDS y warfarin deber�a evitarse si posible (nivelado II evidenciado).
Si NSAIDS se consideran necesarios en pacientes que reciben warfarin, la relaci�n normalizada internacional (INR) deber�a controlarse, como la dosis de warfarin puede requeridos que ajuste (nivele II evidenciados).
Si NSAIDS se introducen en pacientes que reciben warfarin, los m�dicos deber�an considerar uno con COX-1 d�bil actividad para minimizar el efecto sobre platelets (nivel III evidencia), un nonacetylated salicylate que ha poco efecto sobre o COX-1 o COX-2 (nivela III evidenciado), o el uso concomitante de misoprostol para proteger el g�strico mucosa (nivel III evidencia).
NSAIDS la lata sola tiene efectos delet�reos m�ltiples, particularmente sobre LA RECLUTA y sistemas renales. Estos efectos son m�s comunes en pacientes quien est�n al riesgo a causa de la edad, congestive el fallo de coraz�n o el deterioro renal o hep�tico. Los riesgos son adicionales compuestos por interacciones de NSAIDS con una variedad de otras drogas. La disponibilidad aumentada de OTC NSAIDS probable resultar� en una frecuencia aumentada de NSAID - relacionados sucesos adversos. NSAIDS m�s seguro se necesitan. Quiz�s futuro NSAIDS con COX-2 el selectivo actividad de inhibici�n disminuir� la frecuencia de NSAID - los relacionados sucesos adversos y narcotizan interacciones.
Los siguiente eran participantes en el NSAID Canadiense Simposio de Consenso: EL C. Alderice, MD, FRCPC, profesor asociado de medicina, Universidad Conmemorativa de Newfoundland, y director, Unidad Reum�tica de Enfermedad, St. Clar�s Hospital de Perd�n, St. John's, Nfld.; M. Camerlain, MD, FRCPC, Centro universitaire de sant� de l'Estrie, Centro hospitalier de Granby, Qu�bec, Que.; L. Duchesne, MD, profesor asociado de medicina, Universidad de Montreal, Ho^pital Maisonneuve-Rosemont, Montreal, Que.; A. Fam, MD, FRCPC, el profesor de medicina y dirige, Divisi�n de Rheumatology, Sunnybrook Centro de Ciencia de Salud, Universidad de Toronto, Toronto, Ont.; C. Flanagan, MD, FRCPC, profesor auxiliar de medicina, McGill de Universidad, Victoria Real Hospital, Montreal, Que.; K. Glaser, PhD, Abbott de Laboratorios, Departamento de Immunosciences, Chicago, Mal.; A.V. Jovaisas, MD, FRCPC, profesor auxiliar, Divisi�n de Rheumatology, Departamento de Medicina, Universidad de Ottawa, Ottawa Hospital General, Ottawa, Ont.; W.F. Kean, MD, profesor cl�nico, rheumatology, y servicio titular rheumatologist, McMaster Centro M�dico de Universidad, Hamilton, Ont.; E. La clave, MD, FRCPC, profesor de medicina, Universidad de Toronto, y director, Smythe de Divisi�n de Estudios Terap�utico Avanzado, Artritis y Autoimmunity Investiga Centro, Wellesley de Hospital, Toronto, Ont.; J. McSherry, MB, ChB, FCFP, profesor de medicina de familia, Universidad de Occidental Ontario, y jefe de medicina de familia, Centro de Ciencias de Salud de Londres (Ciudad universitaria sur), Londres, Ont.; H.A. M�nard, MD, FRCPC, profesor de biolog�a de c�lula y medicina, CUSE y Universit� de Sherbrooke, Sherbrooke, Que.; D. Myhal, MD, FRCPC, profesor asociado, Universit� de Sherbrooke, contrata rheumatologist, Centro universitaire de sant� de l'Estrie, consultor, Hospitales Perif�ricos, director, Osteoporosis de Cl�nica, Sherbrooke, Que.; P.M. Peloso, MD, MSc, FRCPC, profesor auxiliar, Departamento de Medicina, Universidad de Saskatchewan, Saskatoon, Sask.; L. Picard, FRCPC, CSPQ, internist y rheumatologist, Ho^pital Georges L. Dumont, Moncton, NB; J.E. El Papa, MD, MPH, FRCPC, profesor auxiliar de medicina (rheumatology), Universidad de Occidental Ontario, Londres, Ont.; E. Sutton, MD, FRCPC, programa director, Divisi�n de Rheumatology, Postgraduate de Educaci�n, Dalhousie de Universidad, conferencista, Dalhousie de Departamento de Medicina, director de educaci�n de estudiante universitario, Divisi�n de Rheumatology, Reina Elizabeth II Centro de Ciencia de Salud, Halifax, NS.
La preparaci�n y la publicaci�n de estas recomendaciones eran patrocinadas por un subsidio educativo sin restricci�n desde Procter Farmac�uticos de Jugada.
Roth SH: Nonsteroidal anti - inflamatorias drogas: gastropathy, muertes y pr�ctica m�dica. [el editorial]
Ann Interna Med 1988; 109: 353-354
Elashoff JD, Grossman MI: Las tendencias en la muerte y entradas de hospital clasifica para la llaga p�ptica en los Estados Unidos desde el 1970 a 1978.
Gastroenterology 1980; 78: 280-285
Wilcox CM, Shalek KA, Cotsonis G: Golpear preponderancia de sobre - el - mostrador nonsteroidal anti - la inflamatoria droga usa en pacientes con la hemorragia gastrointestinal superiora.
El Arco Interna Med 1994; 154: 42-46
Gurwitz JH, Avorn J: La relaci�n ambigua entre envejecer y reacciones adversas de droga.
Ann Interna Med 1991; 150: 841-845
Imponga M, Lipshitz W, Eliakim M: Las entradas de hospital debido a reacciones adversas de droga.
Soy J Med Sci 1979; 227: 49-56
Seidl LG, Thornton GF, Smith JW et al: Estudia sobre las epidemiology de reacciones adversas de droga: III. Las reacciones en pacientes sobre un servicio general m�dico.
Johns Alcista Hopkins Hosp 1966; 19: 299-315
Nolan L, OMALLEY K: Prescribir para el anciano. Separe 1: La sensibilidad de las anciana a reacciones adversas de droga. [revise]
J Es Geriatr Soc 1988; 36: 142-149
Grymonpre DE REF, Mitenko PA, Sitar DS et al: Narcotice - asociada entrada de hospital en pacientes m�dicos m�s viejos.
J Es Geriatr Soc 1988; 36: 1\-1098
Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardero C: Arriesgue para serio gastrointestinal uso relativo a de complicaciones de nonsteroidal anti - inflamatorias drogas.
Ann Interna Med 1991; 115: 787-796
Hogan DB, Campbell NRC, Crutcher R et al: La prescripci�n de nonsteroidal anti - inflamatorias drogas para la gente anciana en Alberta.
CMAJ 1994; 151: 315-322
Griffin MR, Flautista JM, Daugherty JR et al: NSAID de uso y aumentado riesgo para la enfermedad p�ptica de llaga en personas ancianas.
Ann Interna Med 1991; 114: 257-263
Silverstein F, Graham D, J Mayor et al: Misoprostol reduce complicaciones gastrointestinales serias en pacientes con rheumatoid artritis que recibe nonsteroidal anti - inflamatorias drogas.
Ann Interna Med 1995; 123: 241-249
Adivine HA, R oeste, Hebra LM et al: UGI mortal hemorragia o perforaci�n entre usuarios y nonusers de NSAIDS en Saskatchewan, Canad�, 1983.
J Clin Epidemiol 1988; 41: 35-45
Armstrong CP, Soplador AL: NSAIDS y la vida amenaz� complicaciones de p�pticas ulcerations.
Destripe 1987; 28: 527-532
Montanat S, Cusak B: Superar los problemas con polypharmacy y droga emplean mal en ancianos.
Clin Geriatr Med 1992; 8: 143-158
Tamblyn RM, McLeod PJ, Abrahamowicz M et al: Discutible prescribiendo para pacientes ancianos en Quebec.
CMAJ 1994; 150: 1801-1809
caballero JR, Campbell AJ, Williams SM et al: El incumplimiento inteligente con drogas prescribidas en temas ancianos - un estudio con la referencia particular to no - steroidal anti - inflamatorias y drogas de antidepresivo.
J Clin Pharm Ther 1991; 16 (2): 131-137
Goldbloom R, Battista RN: El examen peri�dico de salud. 1. La introducci�n.
CMAJ 1986; 134: 721-723
Murray MD, Brater DE CC: NSAIDS. Clin Geriatr Med de 1990; 6: 365-441
Dieppe PA, Frankel SJ, Toth B: �Es investigaci�n en el tratamiento de osteoarthritis con NSAID misdirected?
La lanceta 1993; 341: 353-354
Bradley JD, Brandt KD, Katz BP et al: La comparaci�n de una anti - inflamatoria dosis de ibuprofen, y dosis de analg�sico de ibuprofen, y acetaminophen en el tratamiento de pacientes con osteoarthritis de la rodilla.
N Engl J Med 1991; 325: 87-91
Caruso Yo, Bianchi Porro G: Gastroscopic de evaluaci�n de anti - inflamatorios agentes.
BMJ 1980; 280: 75-78
Garcia Rodriguez LA, el Caminante ES, Perez Gutthann S: Nonsteroidal antiinflammatory drogas y hospitalizaciones gastrointestinales en Saskatchewan: un grupo estudia.
Epidemiology 1992; 3: 337-342
Imponga RA, Smith DL: Las diferencias cl�nicas entre NSAIDS. Narcotice Intell Clin Pharm
1989; 23: 76-85
Avorn J: El informe de de droga soporta efectos: se�aliza y ruido. [el editorial] JAMA de 1990; 263: 1823
El caminante ES, Chan KWA, Yood RA: Los modelos de intercambio en el dispensar de nonsteroidal anti - inflamatorias drogas. J Clin Epidemiol 1992; 45 (2): 187-195
Wallace J: Los mecanismos de nonsteroidal anti - inflamatoria droga indujeron da�o gastrointestinal - potencialidad para el desarrollo de NSAIDS gastrointestinal seguro.
Poder J Physiol Pharmacol 1994; 72: 1493-1497
Rosen GD, Birkenmeier TM, Raz Un et al: La identificaci�n de un cyclooxygenase-relat gen y su papel potencial en prostaglandin formaci�n.
Biochem Biophys Rs Commun 1989; 164: 1358-1365
Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC et al: TIS10, un phorbol ester tumor promovedor - inducible mRNA desde Suizo 3T3 c�lulas, encodes una novela prostaglandin synthase/cyclooxygen homologue.
J Biol Chem 1991; 266: 12866-12872
Masferrer JL, Zweifel LOS BS, Tripulando PT et al: La inhibici�n selectiva de inducible cyclooxygenase 2 en vivo es anti - inflamatorio y nonulcerogenic.
Proc Natl Acad Sci U S UN 1994; 91: 3228-3232
Meade EA, Smith WL, DeWitt DL: La inhibici�n diferencial de prostaglandin endoperoxidase synthetase (cyclo-oxygenase) isozymes por la aspirina y otro no - steroidal anti - inflamatorias drogas.
J Biol Chem 1993; 268: 8610-8614
Ad�n L, Neuman RG, Sachs J et al: La eficacia y la seguridad g�strica de etodolac como determin� en cultivadas humana g�strica y synovial c�lulas.
Gastroenterology 1984; 98 (suppl 5)
Jeremy JY, Mikhailidis DP, Barradas MA et al: Los efectos de nabumetone y su principales activos metabolite sobre en vitro humano mucosal prostanoid la s�ntesis y platelet funciona.
Br J Rheumatol de 1990; 29: 116-119
Laneuville O, Breuer DK, DeWitt DL et al: La inhibici�n diferencial de humano prostaglandin endoperoxide H synthases-1 y - 2 por nonsteroidal antiinflammatory drogas.
J Pharmacol Exp Ther 1994; 27: 927-934
Glaser K, Cantada ML, ONEILL K et al: Etodolac selectivamente inhibe humano prostaglandin G/H synthase 2 (PGHS-2) versus PGHS-1 humano.
Eur J Pharmacol 1995; 281: 107-111
Glaser KH: Cyclooxygenase de selectividad y NSAIDS: cyclooxygenase-2 selectividad de etodolac (Lodine).
Inflammopharmacol 1995; 3: 335-345
Bianchi Porro G, Caruso Yo, Petrillo M et al: Una doble - cegar gastroscopic evaluaci�n de los efectos de etodolac y naproxen sobre los gastrointestinales mucosa de pacientes reum�ticos.
J Interna Med 1991; 229: 5-8
Roth SH: Endoscopy - el controlado estudio de la seguridad de nabumetone compar� con naproxen en\>
