Psiconeuroendocrinologia
dos Distúrbios Depressivos
eixo hipotálamo-hipófise-tireóide
Autores:
1. Tárcio Fábio Ramos de Carvalho
Doutor
2. Everton Botelho Sougey
Professor Adjunto do Departamento de Neuropsiquiatria do Centro de
Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco
Instituição:
Departamento de Neuropsiquiatria do Centro
de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco
Resumo
Psiconeuroendocrinologia
dos Distúrbios Depressivos: eixo hipotálamo-hipófise-tireóide
Nos
últimos anos tem havido um crescente interesse nas pesquisas do eixo
hipotálamo-hipófise-tireóide em pacientes com depressão. Isso se deve,
principalmente, aos consistentes achados
de: 1. aumento da resposta terapêutica com a associação de T3 e
antidepressivos; 2. diminuição da resposta do hormônio estimulante da tiróide
(TSH) no teste de estimulação da hipófise pelo hormônio liberador da
tireotropina (TRH) em pacientes com depressão. Esse artigo faz uma revisão das principais linhas
de estudos que vêm sendo desenvolvidas nessa área. Apesar de importantes
progressos obtidos recentemente, o negligenciamento de variáveis que
influenciam os níveis desses hormônios tem levado a resultados muitas vezes
contraditórios e de pouco valor para compreensão da fisiopatologia dos
distúrbios depressivos.
Unitermos: distúrbio depressivo,
tiróide.
Summary
Psychoneuroendocrinology
of Depressive Disorders: the hypotalamic-pituitary-thyroid axis
In recent years, there has been a long-standing interest in researches
involving the hypothalamic-pituitary-thyroid axis in depressed patients. This
is due, principally, to consistent finds: 1.T3 potentates the antidepressant
effects; 2. the blunted thyroid-stimulating hormone (TSH) response to
thyrotropin-releasing hormone (TRH) stimulation test. This paper reviews the
most important researches methodology. Despite the recent progress in this scope, there are negligence
of variables that modify those hormonal
levels. The results of the research are sometimes contradictory and of low
value for the understanding of pathophysiology in depressive disorders
Unitermos: depressive disorders,
thyroid.
Introdução
A depressão é um dos distúrbio
médicos mais prevalentes. Estima-se que no Brasil, considerando apenas a população
adulta, existem aproximadamente 6 milhões de pessoas sofrendo de depressão
(Bechelli e col., 1990). Seus efeitos psicológicos, sociais e econômicos são
enormes. A mais grave complicação da depressão é o suicídio e não há dúvidas de
que a grande maioria dos suicídios são devidos a esse distúrbio.
Apesar dos avanços tecnológicos e
metodológicos das pesquisas médicas, os distúrbios depressivos permanecem um
grupo clinicamente heterogêneo, sem que um mecanismo fisiopatológico tenha sido
estabelecido. Grandes esforços continuam sendo empregados pela comunidade
médico-científica. O acúmulo de conhecimentos, com novos métodos de
diagnósticos e de mensuração biológica em Psiquiatria, podem abrir caminhos
para elucidação dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia dos distúrbios
depressivos.
A investigação da bioquímica dos
distúrbios depressivos tem sido uma área de intensa atividade desde o final dos
anos 50, com a introdução da imipramina e inibidores da monoaminoxidase. A
partir de então houve grandes progressos como, por exemplo, conhecimento dos neurotransmissores,
estruturas e funcionamento cerebral e mecanismos neuro-hormonais.
Clinicamente os pacientes com
depressão apresentam sinais e sintomas que refletem alterações em vários
sistemas biológicos como o sono, apetite, atividade motora e atividade sexual.
Sabendo que certos hormônios podem desenvolver quadros com essas mesmas
manifestações, há um grande interesse em estudos das alterações hormonais em
pacientes com depressão. Pacientes com certas endocrinopatias, como o
hipotiroidismo, cursam com síndromes depressivas. Estima-se que cerca de 76%
dos pacientes com hipotiroidismo apresentam sintomas de depressão (Droba e
col., 1989). Dessa forma, clínicos e pesquisadores já há muito tempo consideram
a possibilidade de haver uma associação entre o sistema endócrino e os
distúrbios afetivos. Com o desenvolvimento de vários testes sensíveis para
análise bioquímica dos hormônios e de peptídeos hipotalâmicos, a
psiconeuroendocrinologia se estabeleceu como uma importante área de pesquisas
dos distúrbios afetivos. Os resultados dos estudos são ainda muito
contraditórios. Alterações relacionadas com os distúrbios depressivos têm sido encontradas nos seguintes sistemas:
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal;
eixo
hipotálamo-hipófise-tiróide;
eixo
hipotálamo-hormônio do crescimento;
eixo
hipotálamo-hipófise-prolactina;
glândula
pineal (melatonina).
Por muito tempo o estudo do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal teve uma atenção especial movido, principalmente,
pelo interesse e entusiasmo com a possibilidade do teste de supressão do
cortisol pela dexametasona (DST) servir como um marcador biológico da
depressão. Atualmente estes estudos têm maior interesse na pesquisa da
disfunção do eixo do que como marcador biológico da depressão (Moreno e col.,
1990).
Mais recentemente o estudo do eixo
hipotálamo-hipófise-tiróide tem recebido destaque. Só nos últimos quinze anos, cerca de mil
pacientes foram estudados em aproximamente 50 diferentes pesquisas sobre esse
tema (Schildkraut e col., 1989). Além dos constantes relatos de alterações
desse sistema em um subgrupo de pacientes com depressão, várias pesquisas nos
anos oitentas demonstraram importante benefício terapêutico da associação de T3
com um antidepressivo.
Fisiologia do eixo hipotálamo-hipófise-tiróide
A glândula tiróide está localizada
logo abaixo da laringe, à frente e de ambos os lados da traquéia. Ela secreta
dois importantes hormônios, a tiroxina (T4) e a triiodotironina (T3), que
encerram grande efeito sobre o metabolismo do organismo. Secreta, também, a
calcitonina, um importante hormônio para o metabolismo do cálcio.
A ausência total de secreção da
glândula tiróide faz, geralmente, com que o metabolismo basal caia cerca de 40%
abaixo do normal e a secreção tiróide excessiva pode fazer com que esse
metabolismo basal eleve-se a 60% a 100% acima do normal. A secreção da tiróide
é controlada principalmente pelo
hormônio estimulante da tiróide (TSH),
secretado pela glândula pituitária anterior.
Cerca de 90% do hormônio secretado
pela glândula tiróide são T4 e 10% são
T3. Contudo, considerável porção do T4 é convertido em T3 nos tecidos
periféricos, de forma que ambos são funcionalmente muito importantes. As
funções desses dois hormônios são, qualitativamente, as mesmas, porém diferem
quanto à rapidez e intensidade da ação.
O T3 é cerca de 4 vezes mais potente que o T4, porém está presente no sangue em quantidades muito menores e
persiste por um tempo mais curto que o T4. Por conseguinte o efeito integral de
cada um dos hormônios, durante o seu período de ação, por unidade de massa de
hormônio é, provavelmente, igual. Isso
significa, então, que aproximadamente três quintos do efeito hormonal total nos
tecidos sejam supridos pela T4 e o
restante pelo T3.
Para formar quantidades normais de T4 são necessários
aproximadamente 50 mg de iodo ingerido a cada ano ou, aproximadamente, 1
mg por semana. Para prevenir a
deficiência de iodo, o sal de mesa comum é iodado com uma parte de iodeto de
sódio para cada 100.000 de cloreto de sódio. O iodo ingerido por via oral é
absorvido do tubo gastrointestinal para o sangue, de maneira similar aos
cloretos. Dentro de três dias, dois terços dos iodetos ingeridos perdem-se
normalmente pela urina e quase todo o terço restante é removido, seletivamente,
do sangue circulante, pelas células da glândula tiróide e usados para síntese
dos hormônios tiroidianos. Ficam armazenados sob a forma de tireoglobulina nos
folículos e mais tarde são secretados no sangue, principalmente sob a forma de
T4.
Após a injeção de grandes
quantidades de T4 num ser humano, praticamente nenhum efeito sobre o
metabolismo basal pode ser discernido durante dois a três dias, ilustrando
assim que há um longo tempo de latência antes do início da atividade. Uma vez
iniciada, a atividade aumenta progressivamente e atinge seu máximo dentro de
Para manter o metabolismo basal
normal, é necessário que a quantidade apropriada de hormônio tiroidiano seja
continuamente secretada e, para isso, um mecanismo específico de realimentação
opera através do hipotálamo e pituitária anterior, de forma a controlar o
índice de secreção tiroideana.
O estímulo elétrico de
várias áreas do hipotálamo, mais particularmente dos núcleos paraventriculares
e arqueado, aumenta a secreção de TSH pela pituitária anterior e,
correspondentemente, aumenta a atividade da glândula tiróide. Esse controle da
secreção da pituitária anterior é exercido por um hormônio hipotalâmico -- o
hormônio liberador da tireotropina (TRH) -- que é secretado pelas terminações
nervosas na eminência média do
hipotálamo e, a seguir, transportado daí para a pituitária anterior, no sangue
portal hipotalâmico-hipofisário.
O TRH afeta diretamente as células
glandulares da pituitária anterior, para aumentar sua secreção de TSH. Quando o
sistema portal do hipotálamo para a pituitária anterior se encontra totalmente
bloqueado, o índice de secreção do TSH pela pituitária anterior acha-se
grandemente diminuído, porém não reduzido a zero.
Um dos estímulos mais conhecidos no
aumento do índice de secreção de TRH pelo hipotálamo, e, por conseguinte, da
secreção de TSH pela pituitária anterior, é a exposição de um animal ao frio.
Várias reações emocionais podem, também, afetar a excreção de TRH e TSH e, por
conseguinte, afetar indiretamente a secreção de hormônios tiroideanos. Por outro lado, a excitação e
a ansiedade -- condições que estimulam apreciavelmente o sistema nervoso
simpático -- causam diminuição aguda da secreção de TSH. Nenhum desses efeitos
emocionais, nem o efeito do frio, é observado após a secção do pedículo
hipofisário, ilustrando que esses
efeitos podem ser mediados pelo
hipotálamo.
O aumento dos hormônios tiroideanos
nos líquidos orgânicos diminui a secreção de TSH pela pituitária anterior.
Quando o índice de secreção do hormônio tiroidiano eleva-se a cerca de 1,75 vez
o normal, o índice de secreção do TSH cai a praticamente zero. A maior parte
desse efeito depressor de realimentação ocorre mesmo quando a pituitária
anterior haja sido totalmente separada do hipotálamo e o sistema portal
hipotalâmico-hipofisário estejam intactos. Por conseguinte, é provável que o
aumento do hormônio tiroideano iniba a secreção hipofisária do TSH,
principalmente através de um efeito de realimentação direta sobre a própria
pituitária anterior, porém, talvez, secundariamente por efeitos muito mais
débeis agindo através do hipotálamo.
Fisiopatologia do hipotiroidismo
O hipotiroidismo ocorre devido à
síntese insuficiente de hormônio tiroideano. O hipotiroidismo pode ter origem
na própria glândula (hipotiroidismo primário) ou ter origem fora da tiróide
(hipotiroidismo secundário).
O
hipotiroidismo primário pode ser classificado em:
Tireoprivo -
A perda do tecido tiroidiano leva à síntese deficiente dos hormônios, mesmo que
haja estimulação máxima pelo TSH.
Bociogênico
- Devido a distúrbio funcional na capacidade de sintetizar hormônio tiroidiano
em quantidade adequada, induz, por mecanismo de feed-back, a uma hipersecreção
do TSH que, por sua vez, provocará como resposta um aumento da tiróide (bócio).
No hipotiroidismo secundário, também
conhecido como hipotiroidismo central, a
tiróide está normal, mas não há estimulação adequada pelo TSH. O hipotiroidismo
central pode ter origem hipofisária (necrose pós-parto, tumor) e, mais
raramente, origem hipotalâmica.
Alterações do eixo hipotálamo-hipófise-tiróide em
pacientes com depressão
Em um grupo de pacientes com
depressão tem sido encontrado uma diminuição da resposta do TSH ao TRH. Estima-se
que 25% a 70% dos pacientes com depressão apresentam essa característica
(Loosen & Prange, 1982; Barry & Dinan, 1990). Esse achado tem levado a
especulações sobre a fisiopatologia dos distúrbios depressivos, levantando a
hipótese de um possível defeito na regulação do eixo
hipotálamo-hipófise-tiróide (Kirkegaard, 1981).
Como acontece com o teste
da dexametasona, uma alteração na resposta do TSH após estimulação do TRH
poderia permitir distinções entre subtipos nosológicos de depressão. Para Asnis
e col. (1980), um teste de estimulação de TSH anormal diferencia depressões
primárias das secundárias, não somente durante o episódio depressivo, mas após
a sua remissão. Por outro lado, Gold e col. (1980) e Extein e col. (1980)
observaram que os pacientes deprimidos bipolares apresentam uma resposta do TSH
ao TRH normal ou aumentada.
De um modo geral, a maioria dos
autores é unânime em reconhecer que a normalização da resposta do TSH ao TRH
ocorrendo paralelamente à remissão do quadro clínico confere a este teste
laboratorial um valor preditivo. Para Kirkegarrd e col. (1978), um tratamento
antidepressivo pode ser interrompido quando o teste TSH/TRH se normaliza,
constituindo dessa forma um índice bioquímico do efeito terapêutico dos
antidepressivos. Não obstante, autores como Langer e col. (1980) se opõem à
opinião de Kirkeegarrd e col. ao estimarem que a tendência do pico de TSH em
resposta ao TRH prediz apenas a evolução clínica imediata.
Algumas das principais linhas de
pesquisas, metodologias e problemas envolvendo esse tema são descritas.
Efeitos da eletroconvulsoterapia
(ECT)
Apesar da ECT ter comprovada
eficácia no tratamento da depressão, o
mecanismo de ação do eletrochoque permanece obscuro. Alterações nos sistemas de
neurotransmissão monoaminérgicos têm sido responsabilizadas pela fisiopatologia
da depressão, entretanto esse aminas exercem importante influência nas funções
neuroendócrinas. Os estudos da resposta do TSH à estimulação do TRH em relação
aos efeitos terapêuticos da ECT podem fornecer importantes informações. Alguns
estudos sobre esse tópico foram realizados e os resultados foram inconsistentes
(Coppen e col., 1980; Papakostas e col., 1981; Krog-Meyer e col., 1985; Nerozzi
e col., 1987; Decina e col., 1987; Hofmann e col., 1989).
Krong-Meyer e col. (9185) observaram
um aumento significativo da resposta do TSH ao teste de estímulo com TRH após tratamento de pacientes deprimidos com
ECT. Esse aumento foi maior nos pacientes que se mantiveram sem depressão do
que nos pacientes que sofreram recaída. Lykouras e col.(1991) não observaram
essa variação, mas notaram uma associação positiva entre a gravidade do quadro
depressivo e os valores de TSH no teste
de estimulação pelo TRH, nos pacientes
com depressão antes de iniciarem a ECT. Uma provável alteração hipotalâmica
pode estar envolvida nos quadros depressivos, sendo que esse achado merece
maiores investigações.
Tratamento
Há um debate na literatura quanto ao
uso de preparações de hormônios da tiróide no tratamento da depressão. Uma revisão
do tema foi realizada por Stein & Avni (1988). Alguns defendem que esses
hormônios, quando prescritos associados aos antidepressivos tricíclicos (ADT),
aumentariam a velocidade do começo da ação do efeito antidepressivo. Goodwin e
col. (1982) relataram que a adição de
Targum e col. (1983) relataram que
os pacientes que respondiam ao T3 tinham aumento dos valores do TSH no teste de
estímulo pelo TRH, sugerindo que uma
forma sutil de disfunção tiroidiana a nível hipotalâmico possa estar presente.
Especialmente interessante foi o
recente estudo de Cooke e col. (1992). Ele estudou 8 pacientes com
hipotiroidismo que haviam desenvolvido depressão após reposição com T4 e
estabilização do quadro clínico. Todos os pacientes foram tratados com
antidepressivos por, pelo menos, 5 semanas, sem resposta clínica. Com a
introdução de T3, seis pacientes melhoraram dentro de três semanas. A pergunta
que se faz aqui é: por que os pacientes não apresentavam outros sintomas de
hipotiroidismo, e melhoraram da depressão com a introdução de T3? Uma hipótese
seria que os pacientes com depressão e com níveis normais de hormônios
tiroidianos teriam uma supressão da produção de T4 endógeno e redução de
disponibilidade para conversão em T3 no cérebro (Joffe e col., 1984). Isso ainda não pode ser afirmado com
segurança. De qualquer forma, esse estudo reforça a hipótese de que deve haver
uma alteração da ação/regulação dos hormônios tiroidianos a nível do sistema
nervoso central. Cabe ainda lembrar que diversos estudos têm encontrado
elevação de T4 e/ou da taxa de T4 livre (FT4I) em pacientes com depressão maior
durante os primeiros dias de hospitalização (Spratt e col., 1982; Kirkegaard e
col., 1981; Chen e col., 1990).
Cronobiologia
Nos últimos 30 anos tem havido um
grande interesse pelas alterações envolvendo o sistema endócrino e a
cronobiologia nos distúrbios afetivos. Numerosas modificações da sazonalidade,
ritmo circadiano, variação da temperatura corporal e padrão de sono são
descritas em pacientes com depressão.
Os padrões de variação circadiana
dos hormônios foram estudados e estabelecidos nos anos sessentas e setentas. O
padrão de variação diurno do TSH passaram a ser conhecidos mais recentemente
(Patel e col., 1972; Weeke & Weeke, 1973; O'Connor e col., 1973; Lucke e
col., 1977; Custro e col., 1980). Atualmente há certa concordância de que o
nível de TSH aumenta à tarde, atingindo um pico aproximadamente entre dez horas
da noite e a
Em pacientes com depressão foi
descrita uma elevação noturna menor do TSH (Goldstein e col., 1980; Kjellman e
col., 1984; Weeke & Weeke, 1978; Souetre e col., 1986), apesar de haver
outros estudos em que essa alteração não foi confirmada (Kijne e col, 1982;
Weeke & Weeke, 1980). Durval e col. (1990) encontraram uma diferença
significativa na resposta do TSH ao TRH em pacientes com depressão comparados
com controles, dependendo do horário em que era realizado o teste de
estimulação com o TRH. Essa diferença era maior às onze horas da noite do que
às oito horas da manhã.
Ainda que esse estudos não tenha
trazido importantes contribuições para o conhecimento da fisiopatologia dos
distúrbios depressivos, eles são úteis na medida em que determinam a variações
diurnas/noturnas dos níveis hormonais. O negligenciamento desse fator pode
levar a resultados falsos e contraditórios
Outros fatores também modificam os
níveis dos hormônios tiroidianos. Os cloretos inibem a ligação do T4 com a
albumina. Logo, pacientes com baixos níveis de cloretos terão mais T4 ligados à
albumina (Rajatanavin e col, 1984). Como T3 e T4 circulam no organismo ligados
às proteínas, as concentrações desses hormônios acompanham os valores séricos
da albumina (Csako, 1987). Chen e col. (1990) identificaram, dentre outras
medidas, que os pacientes com depressão tinham baixos níveis de cloretos e a
albumina tendia a ser alta. Esse grupo de paciente apresentou níveis de altos
de T4 e FT4I, que se normalizaram com a reposição de cloretos e diminuição da
albumina. Como esses pacientes receberam tratamento com antidepressivos, a
questão permanece em aberto.
Conclusões
Apesar de um grande número de
estudos relacionarem modificações do eixo hipotálamo-hipófise-tiróide com os
estados depressivos, as diferentes metodologias empregadas nas pesquisas fazem
os resultados parecerem confusos e contraditórios. Um grande número de
variáveis influenciam as dosagens de TRH, TSH, T3 e T4. Mesmo em controles, sem
problema médico importante ou uso de drogas, a resposta do TSH ao TRH apresenta
uma ampla variação. Os
pesquisadores, além disso, utilizam critérios diferentes para identificação de
um caso com distúrbios depressivo, o que provavelmente leva a obtenção de
amostras heterogêneas. Os sistemas computadorizados de multidiagnósticos como,
por exemplo, a LICET-D10 (Sougey,1992), são mais adequados para a seleção de
pacientes deprimidos. Esses sistemas são mais confiáveis e permitem melhor
comparação entre as pesquisas. Estudos mais rigorosos, com controle das
variáveis que modificam esses hormônios e seleção criteriosa dos pacientes,
podem trazer grandes progressos para compreensão dos distúrbios depressivos.
Provavelmente, um subgrupo de pacientes com depressão apresenta hipotiroidismo subclínico e, às vezes, clínico. Isso tem ficado mais evidente com o grande número de pesquisas evidenciando diminuição de T3 e/ou T4 e diminuição da resposta do TSH ao TRH. Parece que há um mecanismo que, durante a depressão, modifica o padrão de funcionamento do hipotálamo. Esse subgrupo de pacientes com depressão merece uma especial atenção, visto que eles apresentam padrão de resposta terapêutica diferenciada, o que pode contribuir para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para os distúrbios depressivos.
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Endereço para correspondência:
Dr. Tárcio Fábio Ramos de Carvalho
R. São Francisco, 110 sl. 303
52010-020
Recife-PE
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