La saison 5 devait redonner une nouvelle jeunesse à la série dont les scores d'audience avaient chuté l'année dernière lors de la 4ème saison. En effet, les personnages ont quitté le lycée et se retrouvent maintenant plongés dans l'univers du campus...
L'année dernière, la 4ème saison avait atteint son point culminant lors de la cérémonie des diplômes de Dawson, Joey, Pacey, Jen and Jack. Amis depuis toujours et confidents, Joey et Dawson avaient partagé un dernier baiser alors qu'ils étaient sur le point d'être séparés sur les côtes ouest (Dawson poursuit son rêve de réalisateur et va à l'USC) et est (Joey accomplit son rêve en allant à Worthington à Boston).
Ayant quitté le cocon rassurant qu'était Capeside et se dirigeant vers l'inconnu, chacun mène son combat pour trouver sa place dans le monde. Repensant sans cesse à son dernier baiser avec Joey, Dawson commence son programme à l'USC avec un stage sur un tournage de film en Californie. Malheureusement, le stage se terminera plus vite que prévu et Dawson décidera d'aller rejoindre Joey à Boston ce qui ne plaira pas aux parents de Dawson. C'est sur une dispute que Dawson verra son père pour la dernière fois ce qui ne fera qu'accentuer la douleur de Dawson. C'est grâce à Jen que Dawson reprendra goût à la vie, à l'amour et au cinéma.
Pendant ce temps, Joey relève le défi des études supérieures. Très bosseuse et motivée, elle se fait tout de suite remarquer par Mr Wilder qui voit en elle une personne très talentueuse. Joey et Mr Wilder auront une aventure de courte durée ensemble. Joey fera aussi la connaissance d'Audrey, sa nouvelle compagne de chambre. Si au départ l'amitié entre Joey et Audrey semble incertaine, progressivement les deux jeunes filles deviennent très proches.
Pendant ce temps, Jen aura une relation éclair et mouvementée avec Charlie qui plus tard séduira Joey. Jack fait l'expérience au début de la saison d'une relation longue-distance avec Tobey et de la vie en tant qu'étudiant dont l'homexualité est connue de tous. La relation entre Jen et Jack va connaître quelques turbulences. Jack est admis dans une confrérie et découvre ce nouveau monde en adoptant un comportement surprenant (délaisse ses études, ne pense qu'à faire la fête), laissant Jen à l'écart. Grams s'est jointe à eux et a emménagé à Boston. Elle invite toutes les semaines le groupe à se réunir en mangeant chez elle le dimanche soir pour que tout le monde se retrouve comme à Capeside.
Cette saison, Pacey a commencé à expérimenter le monde du travail. Il a quitté Capeside après avoir obtenu son diplôme pour partir en mer. A la fin de l'été, c'est avec réticence qu'il retourne à Boston pour faire face à son avenir. Tandis que ses amis sont tous à l'université, Pacey se trouve un boulot dans un restaurant et réalise qu'il est doué dans ce qu'il fait. Il fait également la connaissance d'Audrey avec qui il va connaître une histoire d'amour pleine de rebondissements.