A discussão sobre a tuberculose é, freqüentemente, prioridade na área da saúde mundial. Ela ainda não está erradicada, apesar da evolução de sua terapêutica, graças aos medicamentos que surgiram a partir da década de 40 e da modernas quimioterapia já existente. Hoje, os índices de pacientes tuberculosos e as taxas de abandono do tratamento são os dados mais significativos para mostrar o seu crescimento no mundo
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a cada ano são conhecidos aproximadamente 8 milhões de casos de tuberculose, que causam cerca de 3 milhões de óbitos. Só no continente Americano a incidência anual estimada é de 400.000 casos. No Brasil, foram notificados de 75 a 85 mil novos casos por ano na última década, fato que coloca o País em sexto lugar num ranking mundial baseado nos números absolutos de casos de tuberculose.
Programas de controle da doença são executados em diversos países e a OMS também propõe a adoção da estratégia de tratamentos supervisionados. No entanto, um alento científico pode interferir diretamente nesses dados e contribuir como uma alternativa contra a tuberculose em todos os tempos. A cura definitiva da doença está a caminho e sob a tutela de cientista brasileiro. Trata-se de uma possível terapêutica ou vacina gênica, pesquisada e sob a coordenação do Dr. Célio Lopes Silva, professor titular de Microbiologia e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, que promete curar a tuberculose. Seu estudo sobre a tuberculose dura quase dez anos e a pesquisa tem parceria com o National Institute for Medical Research, da Inglaterra.
Os primeiros resultados experimentais são bastante promissores e nos próximos anos pode ser anunciada uma definição para a cura da tuberculose. A comunidade científica está vendo esse trabalho com muita atenção, já que a eficácia laboratorial da vacina gênica foi absoluta, ou seja, conseguiu erradicação de 100% da doença. Isso mostra um objetivo a ser perseguido para os testes em humanos, o que será feito dentro de pouco tempo.
O trabalho do pesquisador já foi apresentado em uma reunião da OMS sobre tuberculose, em 1994 e publicado na revista Nature. Num intervalo da concorrida agenda do Dr. Célio Lopes Silva, que vem concedendo dezenas de entrevistas, ele recebeu a "Médico repórter" para falar sobre os prognósticos sobre da sua pesquisa sobre tuberculose.
Como começou o desenvolvimento dessa vacina gênica contra a tuberculose?
Bom, toda idéia começou quando eu fui fazer meu pós-doutorado na Inglaterra e lá comecei a trabalhar com macrófagos infectados por Mycobacterium tuberculosis - o agente causador da tuberculose. Naquele tempo, nós já começamos a trabalhar na área de imunologia, verificando como o sistema imunológico responde ao bacilo. Comecei a aprender técnicas de biologia molecular e fazer clonagem de genes, que depois foram importantes para o projeto. Fizemos vários experimentos e já tínhamos idéia de como deveríamos proceder para desenvolver uma nova vacina.
O tratamento com vacinas, no caso da tuberculose, tem algumas particularidades?
Apesar de haver drogas eficientes para o combate à tuberculose, a vacinação ainda representa a melhor alternativa para a proteção dos indivíduos contra essa doença. A vacina BCG (Bacilo Calmette-Guérin), uma vacina viva baseada em Mycobacterium bovis atenuada foi introduzida para uso humano em 1921. Embora venha sendo amplamente utilizada, sua eficácia permanece controversa. Tem sido demonstrado por meio de estudos clínicos que o nível de proteção alcançado em diferentes populações varia de 0 a 75%. Por esse motivo a procura por uma alternativa de imunização mais segura e eficaz tem nos levado a investir no desenvolvimento de nova vacina contra a tuberculose. Contudo, o problema da tuberculose é ainda mais complexo, pois 32% da população mundial já está infectada. Então não adianta você fazer uma vacina para prevenir a infecção. A partir desse dado, mudamos um pouco nossa maneira de pensar nos últimos 2 anos. Em vez de usar nossa vacina gênica como prevenção da infecção, usamos a mesma preparação para curar a doença. Foi a primeira vez que se faz isso no mundo - uma vacina que previne e cura a doença.
Como foi realizada a sua pesquisa?
O bacilo, quando entra no organismo por inalação, vai para dentro das células dos alvéolos pulmonares, principalmente macrófagos, e se esconde. Dentro dos macrófagos, que são células com alto potencial microbicida, os bacilos têm a habilidade de desativar os sistemas de defesa células e conseguem sobreviver e se multiplicar no seu interior. Então a primeira coisa que você tem que fazer é arranjar um sistema que destrua especificamente aquela célula que está infectada. Já tínhamos demonstrado previamente que, dentre todas as células do sistema imunológico, os linfócitos T CD8 ativados de maneira apropriada são as únicas que poderiam destruir macrófagos infectados. Para a ativação dessas células seria preciso ter um sistema que colocasse o antígeno do bacilo dentro de uma célula do nosso organismo denominada célula apresentadora de antígenos e que o antígeno fosse despertado dentro da mesma. A nossa resposta foi o desenvolvimento da vacina de DNA, que administra por via intramuscular, leva a mensagem genética para o interior da célula, e lá dentro ocorre a síntese do antígeno como se fossem proteínas virais. Os antígenos sintetizados dentro das células são processados por várias enzimas e os fragmen resultantes, normalmente pedaços de proteínas com 9 a 15 aminoácidos da bactéria, são levados para a superfície dessas células apresentadoras de antígenos, para serem reconhecidos pelos linfócitos T CD8. Além desses linfócitos, a vacina de DNA também estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos. Portanto, a vacina de DNA pode estimular tanto a resposta imunológica celular (linfócitos T CD8) que tem a propriedade de eliminar os patógenos intracelulares, quanto a humoral para a produção de anticorpos.
O senhor tinha algum referencial para o trabalho?
Felizmente, na última década, os avanços na tecnologia de desenvolvimento de vacinas permitiu a introdução de novas estratégias para a obtenção e produção de antígenos, assim como foram otimizadas novas maneiras de se administrar e apresentar esses antígenos para as células do sistema imunológico. Essas estratégias abriram caminho para inovações, particularmente no contexto do desenvolvimento de vacinas mais seguras, eficazes e polivalentes. Entre elas estão as vacinas gênicas ou de DNA, consideradas de terceira geração e foi o primeiro referencial utilizado para a construção de nossa vacina. A vacina de DNA, que está revolucionando o campo, é baseada num pedaço do código genético do agente causador da doença. Aplicado por meio de injeção intramuscular, esse DNA cria condições para a produção da proteína antigênica pelas próprias células do indivíduo vacinado. Essa vacina é hoje a maior esperança para o combate a doenças onfecciosas para as quais ainda não se tem prevenção segura, como herpes, AIDS, malária, hepatite, dengue e a tuberculose. O segundo referencial foi o conhecimento prévio de como o sistema imunológico funciona no combate ao bacilo da tuberculose. A maior parte desse conhecimento foi adquirido pelo nosso próprio grupo de pesquisa. Por último, foi nossa demonstração de que o BCG contém centenas de antígenos, sendo muitos deles estimulantes e muitos desativadores do sistema imunológico - daí a sua ineficiência.
E depois, quais foram os outros resultados obtidos?
O próximo passo foi infectar o animal para ver se ele estaria protegido. A resposta foi de 100%. Primeiro você imuniza, depois você desafia e protege. Então, funcionou como vacina na acepção correta da palavra, ou seja, de forma preventiva.
A proteção do BCG de primeira e segunda geração não é muito satisfatória para a tuberculose. Qual a diferença que essa tem sendo de terceira geração?
O bacilo vivo, vacina de primeira geração, que é usado desde 1921, protege em alguns lugares e em outros não. Em geral, não protege. Caso contrário, hoje não teríamos uma incidência altíssima de tuberculose. A vacina de segunda geração é um produto purificado, ou do BCG ou do próprio bacilo da tuberculose, que são as vacinas recombinantes ou inativas, em que o antígeno é injetado no indivíduo. Essa também não funciona porque só estimula um tipo de imunidade - a estimulação de linfócitos T CD4 e não T CD8. A vacina gênica é a mensagem genética de uma antígeno que tem de ser protetor.
Qual é o atual estágio dessa vacina gênica para a tuberculose?
Do ponto de vista científico, a revelação dos resultados no encontro da OMS em 1994 representou um enorme êxito. O próximo passo agora seria experimentar a vacina em outros modelos animais. Como cobaias, coelhos e macacos. Depois desse experimentos a vacina poderia ser testada em humanos em três fases distintas. Ao todo esse processo poderia levar até 20 anos e os custos para a realização de todos os testes seria m enormes. Apesar dos bons resultados obtidos, as dificuldades acima apresentadas, e pelo fato de 32% da população já estar infectada, fizeram com que o grupo mudasse o seu alvo para o combate à tuberculose. Em vez de usar a vacina de DNA como preventiva da infecção, os trabalhos foram direcionados visando o uso dessa mesma vacina no combate direto á infecção já estabelecida, como se fosse um agente terapêutico ou uma droga antimicobacteriana. Os resultados mostraram que essa vacina de DNA cura a infecção em camundongos, cura a doença estabelecida, inclusive com bactérias resistentes a várias drogas antimicobacterianas e impede que ocorra a reativação da doença, e sem perder a sua característica profilática. Vamos tentar agora em humanos, naquelas pessoas multidroga resistentes, as quais ela também cura. Pegaremos 60 pessoas inicialmente, inocularemos a vacina e , se houver, dentro de 2 ou 3 meses, uma alteração da resposta imunológica, já é um bom prognóstico e a espera-se que sejam curadas.
Além dessas, são propostas outras indicações?
O tratamento da tuberculose feito com drogas antimicobacterianas é de longa duração - demora pelo menos seis meses. O uso contínuo dessas drogas, que normalmente são tóxicas para os pacientes, leva a uma alta taxa de abandono de tratamento e tem reflexos importantes no controle da doença e aparecimento de bacilos resistentes. O uso concomitante da vacina de DNA juntamente com drogas antibacterianas permitiu uma redução significativa do período do tratamento dos animais infectados com M. tuberculosis. Isso, se repetir em humanos, poderá trazer ganhos significativos, tanto no bem-estar social dos doentes e infectados quanto nos aspectos econômicos envolvidos no controle da tuberculose.
Como o sucesso dos testes laboratoriais podem ser transplantados para humanos?
Os benefícios práticos e estratégicos para o ser humano resultantes do desenvolvimento dessa vacina com atividade terapêutica contra a tuberculose, são inúmeros. Ela é segura, eficaz, pode ser dada numa única dose, estimula amplamente a resposta imunológica, tem efeito protetor duradouro e pode contribuir significativamente para a diminuição da incidência da tuberculose. Além disso, o custo de produção em larga escala é baixo e é estável á temperatura ambiente. Todos esses fatores facilitam o transporte, a distribuição e o estabelecimento de amplos programas de imunizações em regiões de difícil acesso e absolutamente desejáveis no âmbito da realidade brasileira.
Onde são feitos os trabalhos?
Só a parte de algumas clonagens são feitas no National Institute for Medical Research, na Inglaterra, porque até há pouco tempo não tínhamos biologista molecular no nosso grupo, mas noventa por cento dos trabalhos são desenvolvidos no Brasil. Todos os testes imunológicos são feitos aqui. Temos uma docente da Unifesp que também ajuda na clonagem. A fase de testes em humanos também será feita na Unifesp, que tem uma estrutura toda apropriada, com profissionais experientes. Os testes devem ser iniciados entre janeiro e fevereiro do ano próximo ano.
E quanto ao financiamento dessa pesquisa toda?
Até hoje foram gastos aproximadamente de US$1 milhão a US$1,5 milhão e a maior parte com financiamento da Fapesp. Para testar mais ou menos 100 pacientes, que é o que estamos pretendendo, até o final dos testes a estimativa é um gasto de aproximadamente US$5 milhões.
A patente dessa vacina gênica pode vir a ser um problema. Como isso está sendo negociado?
Tanto o reitor da USP quanto o diretor científico da Fapesp estiveram no laboratório e estamos na redação da patente. Uma vez estando pronta, o setor jurídico da Universidade entrará em contato com Londres e ver o que vai acontecer. Isso sempre gera dificuldade política também.
De que forma essa terapêutica ajudaria pacientes com depressão e AIDS, já que são patologias que podem estar vinculadas à tuberculose?
O problema é que a tuberculose é uma bacilo que se instala no organismo e nós convivemos com ele. Quando há uma diminuição na imunidade, o bacilo começa a se multiplicar e aparece a doença. A nossa grande descoberta é que o padrão de resposta imunológica pode ser mudado, fazendo com que o próprio organismo combata não só esse bacilo como outros agentes patogênicos que tem no organismo.
Essa vacina gênica pode produzir algum efeito colateral?
Ainda não sabemos se ela produz anticorpos anti-DNA, se tem auto-imunidade ou se pode causar artrite reumatóide. Vários estudos estão sendo iniciados para responder essas questões.
No âmbito científico, como o senhor sente a possível chegada dessa vacina gênica?
A grande tendência de todo mundo é a de se direcionar para a área de vacina gênica. Estimula a resposta imunológica de maneira global, é inócua, de baixo custo, fácil de produzir, estável à temperatura ambiente e não tem problemas de transporte nem se degrada. Outras vacinas gênicas para AIDS, malária e hepatite B também estão em pesquisa.
Como o senhor vê a formação atual do médico no Brasil?
Eu sou farmacêutico, mas, hoje vejo alguns problemas com a formação dos médicos sim. Eu acho que a ultra-especialização do médico e, principalmente, na dependência de exames, de aparelhos para diagnóstico, ele acaba ficando muito limitado. O que a gente sente, mesmo na faculdade, é que o médico não sai com uma visão mais global e perde a formação do todo. Já para desenvolver carreira científica também são poucos, porque chegam tarde e é demorado.
Danilo Tovo
(Revista Médico repórter/número 10/novembro 1999)
