CHT Co.

Клиничните проучвания сочат, че болните, които не се повлияват при един пристъп, могат да се повлияят при следващ.

Макар и по-малко ефективни, съществуват и таблетки от 5 мг. Те могат да бъдат подходящи за някои категории пациенти, например тези, които се лекуват с пропранолол.

Пациентите, които се лекуват с пропранолол: При болните на лечение с пропранолол трябва да се използват таблетките от 5 мг, като максималната доза за 24 часа е 3 таблетки. (Вж Лекарствени и други взаимодействия взаимодействия).

Употреба при деца

Безопасността и ефективността на rizatriptan при деца не са проучвани; по тази причина MAXALT не се препоръчва за прилагане при пациенти под 18-годишна възраст.

Противопоказания

Свръхчувствителност към rizatriptan или някоя от съставките на препарата.

Едновременна употреба на моноаминооксидазни (МАО) инхибитори или използване в срок от две седмици след прекратяване на лечението с МАО инхибитор.

Допълнителни противопоказания, които се основават на фармакодинамичните свойства на съединенията от този клас:

Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба

MAXALT не трябва да се употребява при болни, при които диагнозата мигрена не е поставена сигурно. MAXALT не трябва да се използва при болни с базиларна или хемиплегична мигрена.

MAXALT не трябва да се използва за лечение на “атипично” главоболие, т.е. главоболие, което може да е свързано с други сериозни заболявания (например мозъчен инсулт или руптура на аневризма), при които вазоконстрикцията на мозъчните съдове може да е опасна.

Има съобщения за редки случаи на сериозни коронарни инциденти при използване на други препарати от същата група. Такива не са наблюдавани при клиничните проучвания с MAXALT. При болните с риск от ИБС (например хипертоници, диабетици,пушачи и фамилно обременени с ИБС) преди започване на лечението с препарата трябва да се има предвид изследване на сърдечната функция. При пациенти с доказана ИБС MAXALT не трябва да се използва. (Вж Противопоказания)

Едновременно с MAXALT не трябва да се употребяват други антагонисти на серотониновите 1D рецептори (например суматриптан).

Не се препоръчва прилагането на MAXALT и препарати от групата на ерготамина (например ерготамин, дихидроерготамин или метисергид) през интервал по-къс от 6 часа. Въпреки че при клинико-фармакологичните проучвания, обхващащи 16 здрави мъже третирани с rizatriptan и парентерален ерготамин, не е наблюдаван адитивен вазоспастичен ефект, такива ефекти са теоретично възможни.

Количеството на лактозата в една таблетка (30,25 мг в таблетките от 5 мг и 60,50 мг в тези от 10 мг) вероятно не е достатъчно, за да предизвика прояви на лактозна непоносимост.

Взаимодействие с други медикаменти и други форми на взаимодействие

Моноаминооксидазни инхибитори: rizatriptan се разгражда основно от моноаминооксидаза А (МАО-А). Плазмените концентрации на rizatriptan и неговия активен N-монодезметилов метаболит се увеличават при едновременното приложение на селективен обратим МАО-А инхибитор. Сходен или по-силен ефект се очаква при съчетаване с неселективни, необратими МАО инхибитори. При пациентите, които се лекуват с МАО инхибитори, употребата на MAXALT е противопоказана. (Вж Противопоказания.)

Бета-блокери: Плазмените концентрации на rizatriptan могат да нараснат при едновременното използване на пропранолол. Това нарастване вероятно се дължи на взаимодействие между двата медикамента при първоначалното им преминаване през черния дроб, тъй като както пропранололът, така и rizatriptan се метаболизират основно от МАО-А. При болните, които получават пропранолол, дозата на MAXALT е 5 мг. (Вж Дозировка и начин на приложение.) Не е установено фармакокинетично взаимодействие между rizatriptan и други бета-блокери като надолол или метопролол. Въз основа на данните от проучвания in vitro, с тимолол и атенолол не се очакват фармакокинетични взаимодействия.

Бременност и кърмене

Употреба по време на бременността

Няма клинични данни за използването на rizatriptan при бременни.

При проучвания на токсични ефекти върху развитието и възпроизвеждането при плъхове и зайци не са установени свързани с препарата увреждания или малформации у плода. Не са установени и каквито и да е нежелани ефекти върху репродуктивните показатели в ранните срокове на бременността или в периода на кърмене. При тези изследвания са били постигнати високи концентрации на препарата в кръвта на майката, в тъканите на плода и в кърмата.

Тъй като проучванията на токсичните ефекти върху развитието и възпроизвеждането при животни не винаги могат да предвидят реакциите при хора, MAXALT трябва да се използва по време на бременността само в случай на крайна нужда.

Употреба по време на кърмене

При проучвания при плъхове са установени много високи концентрации на rizatriptan в кърмата, но нежелани ефекти не са наблюдавани. При хора няма данни по този въпрос.

Тъй като проучванията на възпроизвеждането при животни не винаги могат да предвидят реакциите при хора, MAXALT трябва да се прилага с особено внимание при жени, които кърмят.

Повлияване способността за шофиране и използуване на машини

Лечението на мигрената с MAXALT може при някои пациенти да предизвика сънливост. При някои пациенти, лекувани с MAXALT има съобщения и за замайване. По тази причина болните трябва да направят преценка на способностите си за извършване на сложни задачи по време на мигренозен пристъп и след прием на MAXALT.

Нежелани лекарствени реакции

MAXALT е изследван в контролирани клинични проучвания, обхващащи повече от 3600 болни за срок до една година. Най-честите странични ефекти са били замайване, сънливост и астеноадинамия.

Други странични ефекти, наблюдавани при болни, приемали една или повече таблетки от 5 или 10 мг MAXALT по време на кратко (честота под или равна на 1% и по-висока от тази при плацебо) или продължително (честота равна или над 1%) клинично проучване, включват, с намаляваща честота по органни системи: В целия организъм - болки в гърдите или корема; Сърдечносъдова система - сърцебиене, тахикардия; Гастроинтестинален тракт - гадене, повръщане, сухота в устата, диария, диспепсия, жажда; Опорнодвигателен апарат - болки във врата, скованост, чувство на тежест в определена област, чувство на стягане в определена област, мускулна слабост; Нервна система - главоболие, парестезии, намалена умствена острота, безсъние, хипестезия, тремор, атаксия, нервна напрегнатост, световъртеж, дезориентация; Дихателна система - фарингеален дискомфорт, задух; Кожа - зачервяване, сърбеж, изпотяване; Сетивни органи - замъглено зрение; Пикочнополова система - топли вълни.

В редки случаи (до 0,1% от болните) са настъпвали синкоп и артериална хипертония.

Страничните ефекти при таблетките за смучене MAXALT RPD са същите като тези при таблетките.

Предозиране

Доза от 40 мг rizatriptan (като еднократна доза или на два приема през по-малко от 2 часа) се понесоха добре при над 300 пациенти. Най-често наблюдаваните странични ефекти бяха замайване и сънливост.

При клинико-фармакологично проучване, при което на 12 души е даден rizatriptan в обща кумулативна доза 80 мг (давана в рамките на 4 часа), при двама души се наблюдава синкоп и/или брадикардия. При единият индивид, жена на 29 години възникнаха повръщане, брадикардия и замаяност три часа след прием на 80 мг rizatriptan (взети в рамките на два часа). Един час след началото на другите симптоми е наблюдаван AV блок ІІІ степен, повлияващ се от атропин. При втория, мъж на 25 години непосредствено след болезнена венепункция настъпиха преходна замаяност, синкоп, инконтиненция и систолна пауза, продължила 5 секунди (установена с ЕКГ). Венепункцията е направена два часа след приема на обща доза 80 мг rizatriptan (дадени за 4 часа).

Като се има предвид фармакологията на rizatriptan, при предозиране могат да се очакват артериална хипертония или други сериозни симптоми от страна на сърдечносъдовата система. При болните, при които се подозира предозиране на MAXALT трябва да се пристъпи към очистване на стомашночревния тракт (например стомашна промивка, последвана от прием на активен въглен). Клиничното и ЕКГ наблюдение трябва да продължи поне 12 часа, дори и при липса на клинични прояви.

Ефектът на хемо- и перитонеалната диализа върху серумната концентрация на rizatriptan не е известен.

Приблизителната орална LD₅₀ на rizatriptan е 700 мг/кг при мишки и 2227 мг/кг при плъхове. Приблизителната венозна LD₅₀ на rizatriptan е съответно 89 мг/кг и 141 мг/кг при мишки и плъхове, съответно.

Фармакологични свойства

Фармакодинамични свойства

Механизъм на действие

Rizatriptan е мощен, активен при орално приложение серотонинов антагонист, за който е доказано посредством тестове за свързване на изотопно-маркиран лиганд и функционални фармакологични биоизследвания, че действа селективно на серотониновите 1D (5-НТ_1D) рецептори. Rizatriptan не притежава клинично значимо действие върху 5-HT2 и 5-HT3 рецепторните субтипове, нито върху алфа и бета-адренергичните, допаминовите, хистаминовите, мускариновите или бензодиазепиновите рецептори.

Rizatriptan действа на кранио-васкуларните 5-HT_1D рецептори и предизвиква селективна вазоконстрикция на екстрацеребралните, интракраниални артерии, за които се смята, че се дилатират по време на мигренозен пристъп. Приема се, че вазодилатацията на тези артерии и стимулацията на тригеминалните сензорни пътища на болката са най-важните механизми в патогенезата на мигрената. При анестезирани кучета, rizatriptan намалява селективно кръвотока в каротидните артерии и оказва много по-слаб ефект на циркулацията в коронарните и белодробните артериални съдове.

Rizatriptan също така потиска черепните сензорни пътища, като повлиява периферните и централните задръжни 5-HT_1D рецептори, които са налице в окончанията на тригеминалните нерви на хората и животните. При стимулация тези тригеминални окончания освобождават пептиди (например субстанция Р, пептид свързан с гена на калцитонина и неврокинин А), които предизвикват вазодилатация и възпалителна реакция около кръвоносните съдове в чувствителните тъкани, и които предават ноцицептивните сигнали към централната нервна система. При животни активирането на тригеминалните 5-HT_1D рецептори от rizatriptan предотвратява освобождаването на тези пептиди, и по този начин намалява вазодилатацията на чувствителните кръвоносни съдове, намалява възпалението на твърдата мозъчна обвивка и потиска централното предаване на болковите импулси. Тези действия могат също така да допринесат за клиничната ефективност на rizatriptan при освобождаване на мигренозната болка.

Rizatriptan притежава слаб частичен агонистичен констрикторен ефект върху изолирани човешки коронарни артерии in vitro. Тази находка е в съответствие с липсата на активност по отношение на 5-HT_2А рецепторите, за които се знае, че медиират констрикцията на тези съдове.

Фармакодинамични ефекти

Ефективността на таблетките MAXALT в лечението на острите мигренозни пристъпи е доказана в четири многоцентрови, контролирани с плацебо проучвания, в които са били включени повече от 2000 болни, получавали MAXALT таблетки от 5 или 10 мг в продължение на до една година. Облекчаването на главоболието е настъпвало още в първите 30 минути след приемането на препарата и процентът на повлияване (т.е. намаляване от умерено силно или силно главоболие към слабо или въобще до липса на главоболието) на втория час след третирането е бил 67-77% с таблетките от 10 мг, 60-63% при таблетките от 5 мг и 23-40% при плацебо. Въпреки че при болните, които не са се повлияли след първия прием на MAXALT, не е дадена втора доза по време на същия пристъп, при тях все още съществува възможност за повлияване при следващ пристъп. MAXALT е намалил функционалните смущения при болните и е облекчил гаденето, фотофобията и фонофобията, свързани с мигренозния пристъп. MAXALT също така е подобрил професионалното и социалното функциониране и е намалил напрегнатостта и тревожността в последващите 24 часа след пристъпа. Ефективността не е повлияна от наличието на аура, от расата на пациентите, пола или възрастта, нито от едновременното използване на орални контрацептиви или обичайните средства за профилактика на мигрената (бета-блокери, калциеви антагонисти, селективни инхибитори на серотониновата помпа, трициклични антидепресанти или валпроева киселина).

С таблетките от 10 мг облекчаването е започнало по-бързо и болката и функционалните смущения са изчезнали при повече пациенти, докато по-малко болни са се нуждаели от аналгетик и/или антиеметик, отколкото с таблетките от 5 мг. Било е установено, че дозата 2,5 мг не е ефективна.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След орално приложение rizatriptan се абсорбира бързо и пълно. Средната бионаличност на таблетките е около 40-45% и средни пикови плазмени концентрации (Сmax) се постигат приблизително след 1-1,5 часа (Т_Сmax). Приемането на таблетка rizatriptan с богата на мазнини закуска не намалява, но леко забавя резорбцията на препарата. В клиничните проучвания MAXALT е прилаган без съобразяване с храненето.

Разпределение

Rizatriptan се свързва с плазмените протеини минимално (14%). Обемът на разпределение е приблизително 140 литра при мъжете и 110 литра при жените.

Проучванията при плъхове сочат, че rizatriptan преминава кръвно-мозъчната бариера в ограничена степен.

Биотрансформация

Rizatriptan основно се метаболизира чрез окислително деаминиране от моноаминооксидаза А (МАО-А) до едно производно на индолоцетната киселина, което не е фармакологично активно. N-monodesmethyl-rizatriptan, метаболит с фармакологична активност по отношение на 5-HT_1D рецептора, сходна с тази на rizatriptan, се образува в по-малка степен, но не допринася съществено за фармакодинамичното действие на rizatriptan. Плазмените концентрации на N-monodesmethyl-rizatriptan съставляват приблизително 14% от тези на първоначалното съединение, и двете вещества се елиминират с еднаква скорост. Образуват се и други метаболити с по-малко значение, като N-оксид, 6-хидрокси съединение и сулфатиран конюгат на 6-хидрокси метаболита. Никой от тези метаболити не е фармакологично активен. След орално приложение на rizatriptan, маркиран с ¹⁴С, rizatriptan съставлява 17% от общата циркулираща плазмена радиоактивност.

Елиминиране

Плазменият полуживот на rizatriptan при мъже и жени е средно 2-3 часа. След венозно приложение до 60 мкг/кг при мъже фармакокинетиката на rizatriptan е линейна, а при жени - почти линейна. Плазменият клирънс на rizatriptan е средно около 1000-1500 мл/мин при мъже и 900-1100 мл/мин при жени; бъбречният клирънс е около 20-30% от общия. След орален прием на rizatriptan, маркиран с ¹⁴С, около 80% от активността се екскретира с урината и около 10% - с изпражненията. Това показва, че метаболитите се екскретират предимно през бъбреците.

След орално приложение на 2,5 до 10 мг rizatriptan, фармакокинетиката му се подчинява на практически линейна зависимост. Поради ефекта на първо преминаване през черния дроб, около 14% от приетата през устата доза се екскретират през бъбреците непроменени, а 51% - като индолацетатен метаболит.

При трикратно прилагане на 10 мг MAXALT през 2 часа в четири последователни дни, плазмената концентрация на rizatriptan нарастна в рамките на деня в съответствие с плазмения му полуживот, но не настъпва кумулация от единия до другия ден.

Особености при отделните пациенти

Пол: При мъжете площта под кривата (AUC) на rizatriptan (10 мг на ден) е била с около 25% по-малка, отколкото при жените, Cmax - с 11% по-ниска, а Tmax е настъпвало приблизително по същото време. Тези явни фармакоконетични различия са без клинично значение.

Възрастни хора: Установените плазмени концентрации при възрастни хора (на възраст между 65 и 77 г.) не се различават от тези при млади.

Чернодробна недостатъчност: След приложение при болни с чернодробно увреждане в резултат на лека до умерена чернодробна цироза с алкохолна генеза, плазмените концентрации на rizatriptan са били сходни с тези при млади мъже и жени.

Бъбречна недостатъчност: При болни с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 10 - 60 мл/мин/1,73 м²) AUC на rizatriptan не се е различавала значимо от тази при здрави. При пациенти на хемодиализа AUC на rizatriptan е била с около 44% по-голяма, отколкото при болни със запазена бъбречна функция. Максималната плазмена концентрация на rizatriptan при болни във всички стадии на ХБН е била сходна с тази при здрави.

Предклинични данни за безопасност

Токсичният потенциал на rizatriptan е изследван в поредица от проучвания на токсичността при многократно орално приложение при кучета и плъхове, продължили до една година, и върху мишки, с продължителност до 14 седмици. Не са установени нежелани находки, които да не позволяват прилагането на MAXALT в терапевтични дози при хора.

Канцерогенният потенциал на rizatriptan е бил изследван в проучване върху плъхове, продължило 106 седмици и в проучване върху мишки с продължителност 100 седмици при орални дози до 125 мг/кг/ден (625 пъти по-високи от тези при хора - 10 мг или 0,2 мг/кг). Тези дози са осигурили експозиционни граници (съотношения на AUC), превишаващи системната експозиция при хора при терапевтична доза 10 мг (0,2 мг/кг) до 600 пъти при плъховете и 400 пъти при мишките. Нито при мишките, нито при плъховете са установени данни за канцерогенност при повишените дози на rizatriptan.

Rizatriptan, метаболитно активиран или не, не е показал нито генотоксичност, нито мутагенност, нито кластогенност при никое in vitro или in vivo изследване на генетичната токсичност: микробна мутагенност, in vitro изследване за хромозомни аберации, in vitro изследване за мутагенност при V-79 клетъчни линии, in vitro алкална елуция/изследване на хепатоцити на плъх и in vivo изследване на хромозомни аберации в костен мозък от мишка.

Не са установени неблагоприятни ефекти върху фертилитета или репродуктивните възможности, нито токсичност и малформации у плода при мъжки и женски плъхове (освен леко намалено телесно тегло при по-високи дози) третирани с орален rizatriptan до 100 и съответно 250 мг/кг дневно (500 и 1250 пъти повече от дозата при хора 10 мг или 0,2 мг/кг). Освен това не са установени отрицателни ефекти върху репродуктивните способности в ранните срокове на бременността и по време на лактация. Тези дози осигуряват експозиция над 900 пъти по-висока от системната експозиция при хора, което е изчислено въз основа на съотношението на AUC на плазмените нива при женски плъхове и тези при хора, третирани с доза 10 мг (0,2 мг/кг). Препаратът преминава в значителни количества през плацентарната бариера, което се доказва от нивата във феталната кръв - 20-40% от тези в майчината. Препаратът се екскретира и в кърмата, където нивата надвишават 5-кратно или повече нивата в плазмата на майката. Въпреки високата експозиция на майката, плода и новороденото, установени при тези проучвания, не са наблюдавани неблагоприятни въздействия на rizatriptan върху преживяемостта, развитието, поведението, възпроизводството или хистологията на тестисите в първо, както и във второ поколение.

Не са наблюдавани смущения в развитието или токсичност или малформации в плода при бременни зайци (единствено леко намаление на телесното тегло при по-високи дози), третирани с орален rizatriptan до 50 мг/кг (250 пъти по-висока доза от терапевтичната доза при хора - 10 мг или 0,2 мг/кг). На фона на тези дози се постига високо ниво на препарата в майчината кръв като експоцизията въз основа на съотношението на AUC е 475 пъти по-висока, отколкото тази при хора при доза 10 мг (0,2 мг/кг). Значителното преминаване на препарата през плацентата води до нива във феталните тъкани 42-49% от тези в майчината плазма.

Не са установени неблагоприятни ефекти върху развитието на плода при плъхове и зайци, третирани по време на бременността или лактацията с rizatriptan в дози, многократно надвишаващи терапевтичните дози при човека. Значителното преминаване на rizatriptan през плацентата е документирано въз основа на плазмените и тъканните нива у плода.

Фармацевтични особености

Списък на помощните вещества

Във всяка пресована таблетка се съдържат следните неактивни съставки:

Несъвместимости

Не са известни.

Срок на годност

24 месеца

Специални указания за съхранение

Съхранява се при стайна температура.

Същност и съдържание на опаковката

MAXALT таблети от 10 mg се предлага в алуминиеви блистери по 2 таблети (1блистер х 2 таб.) и 6 таблети (2 блистера х 3 таб.), опаковани в картонена кутия.

MAXALT таблети от 5 mg се предлага в алуминиеви блистери по 2 таблети (1блистер х 2 таб.) и 6 таблети (2 блистера х 3 таб.), опаковани в картонена кутия.

Инструкции за употреба/използуване

Няма.

Притежател на Решението за регистрация:

Дата на последна ревизия на текста

Месец Юли 1998 година.

Търговско представителство