CHT Co.

AstraZeneca: Zomig (Зомиг)

Качествен и количествен състав

Таблетките за перорално приложение съдържат 2.5 мг или 5 мг золмитриптан (zolmitriptan).

Лекарствена форма

Таблетки.

Клинични данни

Терапевтични показания

Зомиг е показан за лечение на мигренозен пристъп със или без аура.

Дозировка и начин на приложение

Препоръчителната доза Зомиг за лечение на мигренозен пристъп е 2.5 мг.

В случай че симптомите персистират или се възобновят до 24 часа, е доказано, че приемането на втора таблетка обикновенно води до облекчаване на симптомите на мигрена. Приемането на втората таблетка трябва да стане не по рано от 2 часа след първата .

Ако пациентът не получи задоволително облекчение с доза от 2.5 мг, се препоръчва при следващи пристъпи да се приеме доза от 5 мг. Зомиг .

В рамките на 1 час от приемането на табл. от 2.5 мг обикновено се наблюдава значителен ефект.

Въпреки че е препоръчително Зомиг таблетки да се приемат колкото е възможно по-рано след началото на мигренозното главоболие, Зомиг е еднакво ефективен и когато таблетките се приемат по време на мигренозния пристъп.

В случай на рецидивиращи пристъпи се препоръчва общото количество Зомиг, прието за 24 часа, да не надхвърля 15 мг.

Зомиг не е показан за профилактика на мигрената.

Употреба при различни подгрупи пациенти

Зомиг е ефективен при мигрена със или без аура и при мигрена, свързана с менструацията. Ефективността на Зомиг не се повлиява и от пол, възраст (вж. Употреба при деца и пациенти в напреднала възраст по-долу), продължителност на пристъпа, наличие на гадене, предшестващо лечението, и едновременна употреба на обичайните профилактични лекарства против мигрена.

Употреба при деца

Безопасността и ефективността на Зомиг при деца не са установени.

Употреба при пациенти в напреднала възраст

Безопасността и ефективността на Зомиг при индивиди над 65 години не са установени.

Пациенти с чернодробно увреждане

Въпреки,че метаболизмът е понижен при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане /вж. раздела Фармакокинетични свойства/, не се налага промяна на дозата в тези случаи. При пациенти с тежко увредени чернодробни функции се препоръчва максималната доза за 24 часа да не надминава 5мг.

Пациенти с бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата (вж. Раздел 5.2. Фармакокинетични свойства)

Противопоказания

Зомиг е противопоказан при пациенти с:

Предупреждения и предпазни мерки при употреба

Зомиг трябва да се употребява само когато диагнозата мигрена е потвърдена. Трябва внимателно да се изключат други потенциално тежки неврологични състояния. Няма данни за употребата на Зомиг при хемиплегична или базиларна мигрена.

Зомиг не трябва да се прилага при пациенти със симптоматичен синдром на Wolff-Parkinson-White или с аритмии, свързани с други проводни нарушения.

При този клас съединения (агонисти на 5НТ_1D) е бил наблюдавани коронарен вазоспазъм и поради това пациентите с исхемична болест на сърцето са били изключени от клиничните изпитвания. Ето защо Зомиг не се препоръчва при тази група пациенти. Състоянието на сърдечно-съдовата система трябва да бъде внимателно преценено преди започване на лечение с агонисти на 5НТ_1D на пациенти, при които има вероятност за наличие на недиагностицирано заболяване на коронарните артерии.

В редки случаи този клас съединения (агонисти на 5НТ_1B/1Dрецепторите) са свързани с коронарен вазоспазъм и инфаркт на миокарда. При пациентите , при които съществува риск от исхемична болест на сърцето се препоръчва оценка на състоянието на сърдечно-съдовата система преди започване на лечение с триптани, включително и Zomig. (вж. раздела за Противопоказания)

Както при другите агонисти на 5НТ_1D, има съобщения за тежест и стягане в прекордиалната област (вж. раздела Възможни нежелани реакции) след прилагане на золмитриптан, но по време на клиничните изпитвания те не са били свързани с аритмии или с исхемични промени в ЕКГ. Зомиг може да причини леко, преходно повишение на кръвното налягане (което може да бъде по-изразено при пациентите в напреднала възраст), в програмата на клиничните изпитвания това не е било доказано .

Взаимодействия с други лекарствени средства и други форми на взаимодействие

Няма данни, че едновременното приложение на профилактични лекарства при мигрена оказва някакъв ефект върху ефективността или нежеланите реакции на Зомиг (например бета-блокери, дихидроерготамин перорално, пизотифен).

Фармакокинетиката и поносимостта на Зомиг не са се повлияли от симптоматично лечение с парацетамол, метоклопрамид и ерготамин. Едновременното прилагане на други агонисти на 5НТ_1D до 12 часа след лечението със Зомиг трябва да се избягва.

След прилагане на моклобемид, специфичен МАО-А инхибитор, е отбелязано слабо увеличение (26%) на AUC на золмитриптана и 3-кратно увеличение на AUC на активния метаболит. Поради това при пациенти, лекувани с МАО-А инхибитор, се препоръчва максимален прием на 7.5 мг Зомиг за 24 часа.

След приложение на циметидин , инхибитор на P450, е наблюдавано нарастване на плазмения полуживот на zolmitriptan с 44% и на АUC с 48%. Освен това и плазмения полуживот и АUC на активния N -деметилиран метаболит (183C91) били удвоени. За това при пациенти на терапия с циметидин се препоръчва 24- часовата доза на Zomig да не надвишава 5 мг. Въз основа на сходсва във типа на взаимодействие , не може да се изключи и взаимодействие с цитохром P 450 изоензима CYP1A2. Поради това се препоръчва същото редуциране на дозата при други съединенеия от този тип, като напр. fluvoxamine и антибиотици от класа на квинолоните (напр. ciprofloxacin). След приложение на rifampicin, не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на zolmitriptan или активния му метаболит.

Бременност и кърмене

Бременност

Зомиг трябва да се употребява по време на бременност само ако ползата за майката оправдава потенциалния риск за плода. Не са провеждани изследвания при бременни жени, но няма данни за тератогенност при проучвания върху опитни животни.

Кърмене

Изследванията са показали, че золмитриптан преминава в млякото на кърмещи животни. Няма данни за преминаването на золмитриптан в кърмата при човека. Поради това прилагането на Зомиг при кърмещи жени трябва да става предпазливо.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са наблюдавани нарушения в изпълнението на психомоторните тестове при дози до 20 мг Зомиг. Малко вероятно е употребата на Зомиг да доведе до намаляване на способността на пациентите за шофиране или работа с машини. Трябва да се има предвид обаче възможността за поява на сънливост.

Възможни нежелани реакции

Зомиг се понася добре. Нежеланите реакции са обикновено леки/умерени, преходни, не са сериозни и изчезват спонтанно без допълнително лечение. Възможните нежелани реакции се появяват обикновено до четири часа от приема и не стават по-чести след многократно приложение.

В много редки случаи, както и при други 5НТ_1B/1D агонисти се съобщава за случаи на ангина пекторис и инфаркт на миокарда.

Най-често се съобщават следните нежелани реакции:

Съобщава се за нарушения на сетивните усещанията; могат да се появят тежест, чувство на стягане в гърлото, шията, крайниците и гръдния кош (без данни за исхемични промени в ЕКГ), както и миалгия, мускулна слабост, парестезии и дизестезии.

Предозиране

При доброволци, получили единична доза от 50 мг, най-често е наблюдавана седация.

Времето за полуелиминация на золмитриптан таблетки е 2.5мг до 3 часа (вж. раздел Фармакокинетични свойства) и поради това проследяването на пациентите след предозиране на Зомиг таблетки трябва да продължи поне 15 часа или докато симптомите или признаците персистират.

Няма специфичен антидот на золмитриптана. В случай на тежка интоксикация се препоръчват реанимационни мерки, включително установяване и поддържане на свободни дихателни пътища, осигуряващи достатъчно кислород и вентилиране, както и проследяване и поддържане на сърдечно-съдовата система.

Не е известно какъв ефект върху серумните концентрации на золмитриптана оказват хемодиализата и перитонеалната диализа.

Фармакологични свойства

Фармакодинамични свойства

В предклиничните изследвания е доказано, че золмитриптан е селективен агонист на човешките рекомбинантни подтипове на съдовите 5НТ_1B и 5НТ_1D рецептори. Золмитриптанът е агонист с висок афинитет към 5НТ_1B/1D рецепторите и с умерен афинитет към 5НТ_1А рецепторите. Золмитриптанът няма значим афинитет (според измерванията чрез радиоизотопни тестове) или фармакологична активност към 5НТ₂-, 5НТ₃-, 5НТ₄-, алфа₁-, алфа₂- или бета₁-адренергичните рецептори; Н₁-, Н₂-хистаминовите, мускариновите, допаминергичните₁ или допаминергичните₂ рецептори.

Доказано е, че ноцицептивни структури в черепната кухина при човека са има кръвоносните съдове и съдовете на твърдата мозъчна обвивка. Тези тъкани се инервират от аферентни влакна на н. тригеминус. Въвеждането на золмитриптан при модели на опитни животни, с неговата агонистична активност върху съдовите 5НТ₁-рецептори, причинява вазоконстрикция, свързана с инхибиране на отделянето на calcitonin gene related peptide (CGRP), Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) и веществото Р. Счита се, че тези два ефекта вазоконстрикцията и инхибирането освобождаване на невропептиди, водят до облекчаване на болката до 1 час след приложението и до намаляване на придружаващите симптоми на гадене и повръщане, фотофобията и фонофобията, свързани с мигрената.

Освен тези периферни ефекти, золмитриптанът действа върху централната нервна система, достигайки до периферните центрове и центъра на мигрената в мозъчния ствол, което може да обясни постоянния ефект при серия от пристъпи при отделния пациент. Вазодилатация се постига с активирането на рефлексния път, медииран от ортодромните фибри на тригеминуса и парасимпатикусовата инервация на мозъчното кръвообращение чрез отделяне на Vasoactive Intestinal Peptide /VIР/ като основен ефекторен медиатор. Золмитриптанът блокира този рефлексен път и отделянето на VIР.

Фармакокинетични свойства

Золмитриптанът при човека се резорбира бързо и добре (поне 64%) след перорално приложение. Абсолютната бионаличност на изходното съединение е приблизително 40%. Активен метаболит (183С91, N-деметил метаболит), който е също 5НТ_1D агонист и е 2 до 6 пъти по-мощен от золмитриптана при животински модели .

Даден в единична доза на здрави лица, золмитриптанът и активният му метаболит 183С91 показват пропорционални на дозата AUC и С_max в границите от 2.5 до 50 мг. Резорбцията е бърза, като 75% от С_max се достига до 1 час и след това плазмените концентрации се поддържат в продължение на 4 до 6 часа. Резорбцията на золмитриптана не се повлиява от наличието на храна. Няма данни за кумулиране при многократно дозиране на золмитриптан.

Золмитриптанът се елиминира предимно чрез биотрансформация в черния дроб, последвана от екскреция на метаболитите с урината. Съществуват три основни метаболита: индолоцетна киселина (основния метаболит в плазмата и урината), N-оксиден и N-деметилиран аналог.

N-деметилираният аналог (183С91) е активен, докато останалите не са. Плазмените концентрации на 183С91 са приблизително половината от тези на изходното лекарство, като се счита че той да допринася за терапевтичното действие на Зомиг. Над 60% от единичната перорална доза се екскретират с урината (предимно във вид на индолоцетна киселина), а около 30% - с фекалиите главно под формата на непромененото изходно съединение.

Изследвания за оценка на влиянието на чернодробните заболявания върху фармакокинетиката на zolmitriptan показват , че AUC и C max при пациенти с умерено изразено чернодробно увреждане се увеличават съответно с 94% и 50% и с 226% и 47% при пациенти с тежко чернодробно увреждане , сравенени със здрави доброволци . Концентрацията на метаболитите, включително активния метаболит била намалена. За метаболита 183C91, AUC и C max били намалени съответно с 33% и 44% в случаите с умерено изразено чернодробно заболяване и съответно с 82% и 90% при тежко чернодробно заболяване.

Плазменият полу-живот (Т1/2 ) на zolmitriptan при здрави доброволци бил 4.7 часа, 7.3 часа при пациенти с умерено изразено чернодробно заболяване и 12 часа при тези с тежка степен на увреждане. Стойностите на Т1/2 за метаболита 183C91 били съответно 5.7 часа, 7.5 часа и 7.8 часа.

След интравенозно приложение средният тотален плазмен клирънс е приблизително 10 мл/мин/кг, от които една трета е бъбречен клирънс. Бъбречният клирънс е по-голям от скоростта на гломерулна филтрация, което предполага наличие на тубулна секреция. Обемът на разпределение след интравенозно приложение е 2.4 л/кг. Свързването с плазмените протеини е ниско (приблизително 25%). Времето на полуелиминация на золмитриптана е 2.5 до 3 часа. Полу-животът на метаболитите му е подобен, което показва, че елиминирането им е ограничено от скоростта на образуване.

Бъбречният клирънс на золмитриптана и метаболитите му е намален (7-8 пъти) при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане в сравнение със здрави лица, въпреки че AUC на изходното съединение и на активния метаболит са само малко увеличени (16 до 35% съответно) с 1 час удължаване на полу-живота до 3 - 3.5 часа. Тези показатели са в границите, наблюдавани при здрави доброволци.

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие с ерготамин при малка група от здрави лица. Едновременното прилагане на Зомиг с ерготамин/кофеин се е понасяло добре и не е довело до повишаване на нежеланите събития или до промени в кръвното налягане в сравнение със самостоятелното прилагането на Зомиг.

Селегилин, МАО-В инхибитор, и флуоксетин, селективен инхибитор на обратното поемане на серотонина (SSRI), не са повлияли фармакокинетичните показатели на золмитриптана.

Фармакокинетиката на золмитриптана при здрави лица в напреднала възраст е била подобна на тази при здрави млади доброволци.

Предклинични данни за безопасност

Проведено е тератологично изследване при перорално приложение на Зомиг. Няма данни на тератогенност при плъхове и зайци при максимално поносимите дози Зомиг - 1200 мг/кг дневно и 30 мг/кг дневно съответно.

Направени са пет теста за генотоксичност. Стигнало се е до заключението, че няма вероятност Зомиг да представлява генетичен риск за човека.

Проучванията за канцерогенност при плъхове и мишки са били проведени с най-високите възможни дози и не е установен туморогенен потенциал.

Репродуктивните изследвания при мъжки и женски плъхове при нетоксични дози не са показали ефект върху фертилността.

Фармацевтични данни

Списък на помощните вещества

Следните помощни вещества се съдържат във всяка таблетка:

Несъвместимости

Не са известни.

Срок на годност

2 години при съхраняване при температури под 30° С.

Специални предпазни мерки при съхранение

Няма.

Естество и съдържание на опаковката

Блистерна опаковка фолио/фолио.

Указания за употреба / работа с препарата

Няма специфични указания.

Притежател на разрешението за регистрация

Дата на редактиране на текста

м. август 1999 г.