CHT Co.

Arzneimittel Chemische Tempelhof: Trittico (Тразодон)

Генерично наименование

Тразодон-хидрохлорид.

Фармако-терапевтична група

Антидепресант; Trittico е селективен блокер на обратния захват (reuptake) на серотонин със специфичен антагонизъм по отношение на 5-НТ2(а-с) рецепторите.

Количество активно вещество 

Спомагателни вещества

Вид и съдържание на опаковката

Терапевтични данни

Област на приложение

Доказана свръхчувствителност към съответните вещества на препарата, отравяне с алкохол и приспивателни, остър инфаркт на миокарда. Особено внимание трябва да се обръща на пациенти със сърдечни заболявания, епилепсия, както и с чернодробна и бъбречна недостатъчност. Няма достатъчно клинични данни за приложението на препарата при деца и младежи.

По време на бременност, особено през първите три месеца, Тразодон трябва да се предписва само при строго съблюдаване на индикациите. 

Макар че Тразодон и неговите метаболити преминават само ограничено в майчиното мляко, по време на прием на лекарството не трябва да се кърми.

Механизъм на действие

Активното вещество Тразодон, дериват на триазолпиридина, се различава от другите антидепресивни средства (1, 2, 3) по своята химична структура и по фармакологичните си качества. Фармакологичните свойства на антидепресивните активни вещества поддържат хипотезата, че тези препарати възпрепятстват обратния захват на биогенните амини от синаптичния хиатус в пресинаптичния край на невроните.

Механизмът на действие на Тразодон се състои основно във възпрепятстване на обратния захват на серотонина. Антидепресивното действие на Тразодон се усилва допълнително и от неговия специфичен афинитет към 5-НТ2 -рецепторите. 

Това свойство определя специфичния профил на действие на Trittico. 

Допълнително Тразодон притежава и блокиращо (1-рецепторите действие.

Следващите абзаци разкриват на какво се основава този механизъм на действие.

Депреcията и нейното лечение: пътят за постигане на съвременното ниво на познание.

Съществуват редица хипотези за етиологията и патогенезата на депресията.

Така в средата на шестдесетте години е развита катехоламин-хипотезата. Установено е, че трицикличните антидепресанти (ТСАs) възпрепятстват обратния захват на невротрансмитера норадреналин, и че посредством повишаване на концентрацията на норадреналин в централната нервна система, може да се подобри настроението на пациентите.

В резултат е направено заключението, че характерна за депресията е липсата или недостатъчното наличие на норадреналин. Скоро обаче се установява, че веществата, които подобряват настроението, не повишават само нивото на норадреналин, но понякога и нивото на серотонин (5-хидрокситриптамин = 5НТ).

Като резултат от тези открития е създадена моноамин-хипотезата, за да бъде обяснена ролята на различните субстанции-трансмитери. Вече се приема, че съществуват различни подвидове депресия, т.е. такива, при които главната роля играе компонент, произвеждащ серотонин, и други, при които главната роля има компонент, произвеждащ адреналин. И в двата случая се приема, че липсата на достатъчно количество от двете субстанции-трансмитери би довела до депресия.

Бързото развитие на изследванията на невротрансмитерите помогна за по-нататъшното развитие на тази хипотеза. До този момент е известно, че всички антидепресанти могат да повишат концентрацията на невротрансмитери в синапса, и то по-конкретно като повлияват на един от следните механизми:

1. Увеличено освобождаване на невротрансмитери от пресинаптичния неврон.

2. Възпрепятстване разграждането на невротрансмитерите, така че активната субстанция да е на разположение в по-големи количества и за по-дълъг период от време.

3. Възпрепятстване обратния захват на невротрансмитерите в постсинаптичния неврон.

а) Трицикличните антидепресанти са в повечето случаи антагонисти на обратния захват на норадреналин (понякога и на серотонин) и влияят съществено на системата, произвеждаща адреналин.

б) Селективните блокери на обратния захват на серотонин (SSRI(s) влияят съществено върху системата, произвеждаща серотонин.

в) Тразодон възпрепятства обратния захват на серотонин. 

Все пак тези теории само частично разкриват етиологията на депресиите и терапевтичното въздействие на антидепресантите, тъй като все пак съществува значително забавяне от 3 до 6 седмици от момента на започване на терапията до проявата на нейното действие (подобряване на настроението), макар че антидепресантите повлияват незабавно нивото на невротрансмитери в синапса. Това разминаване между хипотези и реалност води до подновяване на търсенията относно причината за депресия и механизма на действие на антидепресантите. Изглежда, че антидепресантите не влияят само на субстанциите-трансмитери, но и на рецепторите в синапса. При пациенти с депресия съществува нормална чувствителност на постсинаптичните бета-рецептори и на пресинаптичните (2-рецептори. Освен това се наблюдава както намаляване броя на постсинаптичните бета-рецептори (обратна връзка), така и предполагаемо покачваща се чувствителност спрямо серотонин. Това доведе до възгледа, че депресията е значително по-комплексно явление отколкото бе приемано досега и че са налице много комплексни взаимодействия между различните механизми и рецептори (4 - 7).

Механизми, които влияят върху невротрансмисията. Механизъм на права и обратна връзка в авторецепторите.

Невроните могат да регулират своята активност посредством механизъм на права и обратна връзка чрез използването на авторецептори. Пример за това е пресинаптичният (2-рецептор в нервното окончание, произвеждащо адреналин. Стимулирането на този рецептор намалява освобождаването на норадреналин и води до намалена стимулация на постсинаптичния неврон. Ако този рецептор бъде блокиран, това води до увеличено освобождаване на норадреналин и до стимулация на невротрансмисията.

Възпрепятстване на обратния захват

Норадреналинът, серотонина и допамина се захващат обратно от пресинаптичния неврон, за да се избегне свръхстимулация на синаптичните рецептори. Разглеждан така обратния захват представлява контролен механизъм. Ако този механизъм бъде блокиран, това води до по-високи нива на невротрансмитери в синапса и до повишаване проводимостта на дразненията.

Постсинаптичен рецепторен антагонизъм

Невротрансмисията може да бъде силно възпрепятствана чрез блокада на постсинаптичния неврон. Някои антидепресанти са антагонисти както на рецепторите, така и на обратния захват на невротрансмитерите в пресинаптичния неврон. 

Възпрепятстване на разграждането на невротрансмитерите

Някои антидепресанти възпрепятстват и действието на моноаминооксидазата и по този начин достигат по-високо ниво от невротрансмитерите в синапса (норадреналин, серотонин).

Опити с животни показват, че някои антидепресанти възпрепятстват обратния захват на норадреналин по-силно, отколкото на серотонин и обратно. Селективността на антидепресантите по отношение на норадреналин или серотонин зависи от степента на възпрепятстване на обратния захват на субстанцията-трансмитер. Ако определен антидепресант възпрепятства обратния захват на серотонин в по-голяма степен отколкото на норадреналин, се определя като "селективен блокер на обратния захват на серотонин".

Принципно Тразодон има и двете действия - той възпрепятства както обратния захват на серотонин, така и обратния захват на норадреналин. Последното е по-слабо проявено. Възпрепятстването на обратния захват на серотонин е двадесет и пет пъти по-силно отколкото Възпрепятстването на обратния захват на норадреналин. Поради това Тразодон се числи към селективните блокери на обратния захват на серотонин.

Ролята на рецепторите на серотонин 

Изучаването на серотонина и рецепторите на серотонин осъществява бърз напредък през последните години. След като през 1957 г. Гадум и Пикарели правят диференциация между М и D рецепторите, стана ясно, че има повече от един вид рецептори на серотонин. През 70-те години са въведени специализирани техники за различаване на рецепторите, чрез които могат да бъдат описани най-малко седем подтипа рецептори, а именно: 5-НТ1а, 5-НТ1b, 5-НТ1d, 5-НТ2а, 5-НТ2c, 5-НТ3, 5-НТ4. Експерименталните проучвания допускат предположението, че рецепторите 5-НТ3, от своя страна се подразделят на подвидовете 5-НТ3а, 5-НТ3b, 5-НТ3d и 5-НТ3c. 

За да получим ясна представа относно ролята на отделните видове рецептори са необходими по-нататъшни изследвания. Различните студии обръщат внимание върху факта, че дисфункциите на централната активност по отношение на серотонина играят важна роля при депресията.

Цитираната по-долу таблица обхваща подвидовете серотонинови рецептори и тяхното предполагаемо терапевтично действие. Тук трябва да се обърне внимание, че рецепторите 5-НТ3b досега са могли да бъдат демонстрирани само при мишки и плъхове, но не и при хора. Поради тази причина в последващата част вече няма да засягаме тези рецептори.

Селективните блокери на обратния захват на серотонин (SSRI(s) обратния захват на серотонин селективно, катоедновременно с това успяват в по-голяма степен да стимулират рецепторите в постсинаптичния хиатус, както и да ги променят структурно. Това е валидно за всички подвидове серотонин-рецептори.

Trittico - антагонист на 5-НТ2(а-с) рецепторите 

Trittico се различава от останалите антидепресанти в много отношения: механизъм на действие, допълнителни ефекти и честота и вид на страничните действия.

Тези различия дават основание за нови изследвания, които да изяснят причините за тях.

Най-новите резултати показват, че най-вероятно основната разлика се дължи на специфичния афинитет към рецепторите 5-НТ2 . Въз основа на специфичната си молекулна структура тразодон е антагонист на 5-НТ2a -рецепторите и вероятно на 5-НТ2c -рецепторите.

Следващата таблица показва повлияването на тези рецептори след стимулиране (агонизъм) и след блокиране (антагонизъм). Фактът, че Trittico се числи към седативните, нестимулиращи антидепресанти, може да се обясни с антагонистичното му действие върху 5-НТ2 -рецепторите.

В заключение трябва да се кaже, че по отношение на етиологията и лечението на депресията има все още много неизвестни.

Все пак вече е напълно установено, че взаимодействията със системата, произвеждаща серотонин и адреналин, както и промените на ниво рецептори играят важна роля. Trittico е антидепресант, който блокира обратния захват на серотонин. Но той се различава от останалите антидепресанти по редица свои качества.

Характерните за него подобрение на съня и бързо освобождаване от страха могат най-вероятно да се обяснят със специфичния афинитет към постсинаптичните серотонинови рецептори, т.е. с антагонизма към 5-НТ2 -рецепторите. Друго важно откритие е, че хроничният антагонизъм към 5-НТ2 -рецепторите, който може да бъде предизвикан от лечение с Trittico, води до повишена чувствителност на останалите рецептори на серотонин, и в резултат на това - до повишаване на антидепресивното действие.

Клинично действие на Trittico при лечение на депресия

Много са гледните точки, които превръщат Trittico в необикновен антидепресант. От химична гледна точка той е дериват на триазолпиридина. В повечето скрининг-тестове, провеждани за установяване на антидепресивните свойства на активни вещества, не показва активност. В клинични условия, обаче, Trittico е антидепресант с изключително висок потенциал.

През 1982 г. (2) е доказано, не само че Trittico има същото терапевтично действие като Имипрамин и Амитриптилин в случаите на лечение на депресия, но и че има по-малко странични действия върху системата, произвеждаща ацетилхолин, че е по-малко кардиотоксичен и по-добре поносим при по-възрастни пациенти.

Антидепресивното действие на Trittico е доказано както в открити проучвания, така и при двойно-слепи сравнителни проучвания. Тъй като диагнозата "депресия" в различните студии почива на различни критерии и методите на установяване се отличават помежду си, е трудно да съпоставяме тези изследвания (1, 11 - 31).

Нашата цел е да съпоставим Trittico с Имипрамин, Мианзерин, Амитриптилин, Доксепин, Кломипрамин, Дезипрамин, Дозулепин, Флуоксетин и Сертралин.

Все още не съществуват сравнителни проучвания с някои въведени в последно време антидепресанти. В наличните студии авторите стигат до заключението, че тразодон оказва поне същото въздействие както и гореспоменатите активни вещества. В допълнение има редица обобщени трудове, които се основават на многобройни студии (14 - 18).

Добър преглед на редица рандомизирани двойно-слепи проучвания ни дава Файгнер (17). В тези трудове депресията се класифицира системно с помощта на методите "Hamilton score" и "Global Clinical Impression Score".

Депресиите са средни до тежки при минимум 18 точки по скалата на Хамилтон, която обхваща общо 21 точки. Той описва проучвания, в които Тразодон се сравнява с Амитриптилин, Амоксапин, Мапротилин, Имипрамин и Доксепин.

Антидепресивният ефект на Trittico е значително по-добър отколкото при плацебо и поне толкова добър или по-добър отколкото при продукта, с който е сравняван.

Голдберг (20) регистрира в неговата студия значително подобрение още в първите седем дни. В заключителните бележки към прегледа на използваната литература Файгнер пише, че Trittico е поне толкова ефективен колкото продуктите, с които е съпоставян, а в някои случаи дори по-добър от тях (17).

В тези студии се доказва, че Trittico предизвиква малко странични действия. Антихолинергичните странични действия се проявяват еднозначно по-рядко отколкото при трицикличните антидепресанти. Освен това Trittico влияе в по-малка степен върху невропроводимостта на сърцето.

Липсват обичайните странични действия на серотонинергичните вещества като безсъние, възбудимост, прилошаване, анорексия и главоболие.

Trittico е с ефективно действие, надежден, пригоден за продължително лечение на пациенти с депресия.

В студия (32), съпоставяща пациенти с депресия, подложени на продължително лечение, Фабр дава информация за действието на Тразодон в сравнение с Имипрамин. В тази студия еднозначно се доказва, че той е по-безопасен при дългосрочно лечение от Имипрамин и че пациенти, третирани с Trittico, страдат от по-малко странични явления (антихолинергични) отколкото пациентите от другата група. Файгнер (33) стига до същотозаключение въз основа на подобно изследване.

От постигнатите в клинични условия резултати може да се заключи, че антидепресивното действие на Trittico е равно или по-добро от действието на другите антидепресанти. Освен това изглежда, че Trittico ее понася по-добре от пациентите.

Указания за дозировка

Принципно се препоръчва постепенно начало и повишаване на дозировката.

При по-младите лица се започва през първата седмица с доза от 100 мг вечер след хранене, малко преди лягане.

През втората седмица дозата се повишава на 200 мг. През третата седмица, ако желаното действие още не е налице, се предписват 300 мг. Препоръчително е тази доза да се прилага вечер след хранене, малко преди лягане. Ако това не е приемливо по психологични причини (две таблетки наведнъж), може да се предпише приемане на 1/3 от дозата сутрин и 2/3 вечер. При пациенти на амбулаторно лечение дозата може да се повиши на 400 мг дневно, а при лекувани стационарно пациенти - до 600 мг. Средната доза е 250 мг дневно.

Ако се желае успокоително действие през деня, могат да се приемат 50 до 100 мг след закуска. При много възрастни пациенти или при пациенти с недостатъчно добра бъбречна функция би трябвало да е достатъчна половината от горепосочената доза.

Макар че анксиолитичният и хипнотичен ефект се проявява още през първите дни, трябва да се има предвид, че действието за подобряване на настроението, настъпва едва след две до четири седмици. Ако не се появи удовлетворяващ ефект, дозата трябва да се увеличи до максимума. 

След проявяване на ефекта от лечението, съответната доза трябва да се запази най-малко в продължение на четири седмици. След това дозата може отново да се намали наполовина, дори ако симптомите се проявят отново. Ако не се проявят симптоми, намалената доза трябва да се запази най-малко в продължение на четири до шест месеца. След това е възможно лечението да се прекрати внимателно и поетапно. Препоръчително е дозата да се намалява с 50 мг и всяко ново ниво на дозировка да се запазва също няколко дни, до следващото намаляване на дозата (2, 34, 35, 36).

Като въвеждаща терапия през първите три дни са удачни инфузиите с Trittico. Венозно се предписват 2 до 4 ампули Trittico (50 до 200 мг) в 500 мл физиологичен разтвор. Като скорост на вливане се препоръчва 40 капки в минута. Обикновено се прилагат 50 до 200 мг инфузионно сутрин и след най-малко шест часа следобед, още една инфузия от 50 до 200 мг. За да се избегне ортостатизъм, пациентът трябва да остане известно време в легнало положение след парентерална апликация. Трябва да се избягва добавянето на ампули Trittico към инжекционни разтвори с рН над 5.0, тъй като е възможно преципитиране. Инфузионни разтвори, които съдържат Trittico, трябва да се използват в рамките на 12 часа. 

Странични действия

Както може да се очаква въз основа на фармакологичния профил, страничните антихолинергични действия (сухота в устата, нарушени адаптивни способности, хипотония - обездвижване, понижено кръвно налягане, затруднения при уриниране, запек и т.н.) са леко проявени и не се различават съществено от съответните странични действия при третиране с плацебо (29, 38). При пациенти с глаукома се наблюдава намаляване на вътреочното налягане (1). Тразодон има слабо алфа-адренолитично действие, което може би предизвиква спорадичните случаи на сухота в устата и хипотония. Най-често проявяващото се странично действие на Trittico е сънливостта (5.6%). Освен това се съобщава за виене на свят и понижаване на кръвното налягане. Прилошавания (с позиви за повръщане) се проявяват по-рядко отколкото при други селективни блокери на обратния захват на серотонина. Анорексията, позната като странично действие на SSRI-средствата, не се наблюдава при Trittico. Сравнен с други антидепресанти, Trittico почти не влияе на телесното тегло (36). Изключително редки са съобщенията за приапизъм. Честотата на това състояние е от 1 на 8000 до 1 на 20000 пациенти от мъжки пол. (1, 2, 15, 16, 17, 20, 21, 23, 27, 30, 31, 37, 38, 39, 40, 41, 42). Най-новите публикации показват, че това странично действие може да бъде успешно лекувано консервативно (39, 40).

Нарушенията на сексуалните функции могат да бъдат разглеждани както като симптоми на депресия (загуба на либидо), така също и като странично действие на определени антидепресанти.

При Trittico това странично действие не се проявява. Напротив, редица изследвания дават основание да се приеме, че психогенно обусловената импотентност и загубата на либидо се повлияват положително от лечението с Trittico (43, 44, 45, 76, 77, 78, 79).

Досега няма информация за смъртни случаи при предозиране на Тразодон.

Наличната литература доказва минимална кардиотоксичност на Тразодон (1, 2, 42, 48, 49). Това може да се обясни със селективното му действие върху производството на серотонин и с минималното му антихолинергично действие (1, 2, 42). Проявяващите се изключително рядко странични ефекти, засягащи сърдечно-съдовата система, се ограничават в понижено до известна степен кръвно налягане, брадикардия и транзиторно удължаване на PR-интервалите (2, 42). Янковски съобщава за два случая, при които е наблюдавал повишаване на съществуваща ектопична вентрикуларна активност (50). Химилхох (51) не потвърди наблюденията на Янковски в проведеното от него (n=46) изследване на пациенти с кардиоваскуларни проблеми. Поради това, той приема заключението, че Тразодон има ограничено влияние върху проводимостта, не влошава суправентрикуларните аритмии и предизвиква по-малко ортостатични хипотонии от другите антидепресанти. Химилхох стига до заключението, че и пациенти със сърдечно-съдови проблеми могат да понасят добре дози от 100 до 300 мг Тразодон.

В голяма студия (n = 240) е проучено влиянието на Тразодон, Мапротилин и Амоксапин върху ЕКГ (25). Резултатът показва, че само Тразодон не влияе в значителна степен върху ЕКГ. Тези наблюдения бяха потвърдени от Хейс (48), който е отбелязал значително влияние върху ЕКГ при лечение с Импрамин, но не и при третиране с Тразодон. Тразодон не повлиява отрицателно и пациенти, при които функцията на белите дробове е влошена (1).

Сведенията от литературата (38, 42, 48) показват, че Trittico е надежден дори и след предозиране. Али и Хенри (46) разглеждат период от 5 години в Англия. Няма пациент, който самостоятелно е приел свръхдоза Trittico - като средната доза е възлизала на 1400 мг - и да е изпаднал в кома или починал.

Най-важните за отбелязване симптоми след предозиране на Trittico са безсъние, сънливост, прилошаване, повръщане, сухота в устата и атаксия. Няма данни за кардиотоксичност, спазми или блокиране на дишането (1, 31, 42, 46, 47).

Седативното и хипнотично действие на тразодон се усилва, ако същевременно се приема алкохол.

Лечение при предозиране

Няма специфичен антидот. В случай на предозиране е препоръчително да се направи стомашна промивка възможно най-бързо и да се приложи симптоматично лечение.

Лекарствени взаимодействия

Потенцира се действието на медикаменти, повлияващи централната нервна система (напр. барбитурати, аналгетици), както и на алкохола. Повишава се плазменото ниво на фенитоина и дигитоксина. При едновременно приемане на Trittico и антихипертензивни средства се препоръчва да се намали дозата на антихипертензивните лекарства. Фармакологичните свойства на Trittico дават основание да не се очакват взаимодействия с МАО-инхибитори. Все пак, ако непосредствено преди започване на терапията с Trittico е била прекъсната терапия с МАО-инхибитори или когато се предвижда едновременна терапия, се препоръчва в началото да се внимава особено много. Дозите трябва да се повишават бавно до постигане на желания резултат.

По-нови студии дават информация за добри резултати при комбиниране на Trittico с МАО-инхибитори. Приемът на ниски дози Trittico се препоръчва за намаляване на предизвиканите от МАО-инхибиторите нарушения на съня (52, 53).

Предупреждения и предпазни мерки

При пациенти с нарушения на бъбречните или чернодробните функции се препоръчват обичайните превантивни мерки. Наблюдавани са случаи на хипотония. На това трябва да се обръща внимание особено в началото на терапията. Рядко се наблюдават случаи на приапизъм. Ако се появи такова състояние Trittico трябва да бъде спрян.

Бременност и кърмене

Данните за приемането на Trittico по време на бременност не са достатъчни, за да можем да изключим евентуални отрицателни действия. 

При експериментите с животни не се установява тератогенно действие. Въпреки това не се препоръчва прием на Trittico при бременност и в периода на кърмене.

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Тъй като е възможна появата на адинамия, при шофиране и при работа с машини се препоръчва повишено внимание.

Други действия на Trittico (тразодон)

Въздействие върху съня при пациенти с депресия

Епидемиология на съня по време на депресия

При пациенти с депресия често се наблюдава нарушение на съня: 80 - 90% от тези пациенти имат нарушения на съня (54).

Количествено изследване на параметрите по Скалата за точкуване на депресията на Хамилтон показва, че нарушенията на съня са между четирите най-често срещани симптоми. Често проблемите със съня са най-силно подчертаните оплаквания при пациенти с депресия (54).

ЕЕГ при пациенти с депресия

Пациенти с депресия имат променена ЕЕГ в сравнение със здрави. Тази промяна е толкова характерна, че от нея може да се изведе диагнозата "депресия" (55 - 57).

Архитектурата на съня при пациенти с тежка форма на депресия се характеризира с намалено качество на съня, което включва следните параметри:

A. Увеличена латентна фаза на съня

B. Намалена продължителност на съня

C. По-ранно и често събуждане

Дълбокият сън е преместен от началото на нощта към сутринта (4, 46, 47, 54, 57).

Характерните модификации както на REM-съня, така и на не-REM-съня могат да се открият при всички пациенти с тежка депресия, дори и ако пациентът не се оплаква от проблеми със съня (58).

От наблюденията на "Epidemiological Catchment Area Survey" може да се заключи, че дълготрайните нарушения на съня увеличават риска от рецидив.

Възстановяването на нормалния сън изглежда е неотменимо условие за лечението на депресията.

Въздействие на Trittico върху съня на пациенти с депресия

Данните, известни от студии върху съня, показват, че Trittico нормализира отклоняващата се от нормата архитектура на съня при пациенти с депресия. Това е валидно и за субективното качество на съня (23, 3, 57 - 62). При лабораторни изследвания на съня се вижда ясно нормализирането на параметрите на съня по време на лечение с Trittico (59, 61, 62). Удължава се времетраенето на дълбокия сън, който се счита за особено възстановяващ. Съкращава се времетраенето на сънната латентност, намалява се честотата на събуждане през нощта и се увеличава цялостната продължителност на съня. Все още не може да се изясни влиянието на Trittico върху REM-съня.

Монтгомери открива при изследвания на здрави доброволци, които страдат от субективни нарушения на съня, че Trittico значително удължава делта-съня, докато същевременно съкращава REM-фазите (64). Това съкращаване е значително, но много по-малко отколкото при трицикличните антидепресанти (36, 57, 59 - 62).

В други студии (59, 62, 64) не е наблюдавано съкращаване на REM-фазите, а само нормализиране. Важно е да се отбележи, че след намаляване дозата на Trittico не се отбелязва REM-Rebound (61). 

Тези данни поддържат теорията, че при терапията на депресията важна роля играе дълбокият сън (59, 62, 64). 5-НТ2(а-c)-антагонистите удължават дълбокия сън.

Въз основа на резултатите от изследванията на Trittico (61) е сигурно, че никой друг антидепресант не влияе толкова положително на съня и в такава степен колкото Trittico . Това подобряващо съня действие се проявява още на първия ден и продължава докато трае и лечението (59, 61).

Освен че възстановява обективно нормалната архитектура на съня, Trittico подобрява и субективно качеството на съня (23, 36, 60). Това е особено важно, защото бързото подобрение на нарушенията на съня увеличава доверието на пациента към лечението и подобрява неговата благоразположеност. Пациенти, лекувани с Trittico, се чувстват по-добре, когато се събудят (23).

Въздействие върху чувството на страх при пациенти с депресия

Епидемиология на страха при депресия

Аспект, който заслужава внимание, е често съпътстващият депресиите страх.

Чувството на страх и депресията често се проявяват едновременно или последователно. Затова често се объркват и диагнозите - страх и депресия (66); освен това симптоми на депресията при пациенти със страхови неврози се проявяват по-често от обичайното (40 - 65%). В много случаи страхът излиза на преден план пред подтиснатото настроение и по този начин маскира наличието на депресия.

Приблизително 30% от пациентите, които търсят лекар поради депресия, страдат и от страхови изживявания. Изследвания в общата медицинска практика на темата "Смесване на страх и депресия" (MAD) показват, че тези пациенти при оценка съгласно критериите DSM-ІІІ се класифицират като пациенти в лошо състояние. Едновременното наличие на страхови състояния и депресия при едни и същи пациенти влошава прогнозата на заболяването.

Лечение на състоянията на страх

По принцип състоянията на страх се третират с бензодиазепини. По-ново изследване показва, че 55% от пациентите с депресия са лекувани само с бензодиазепини.

Макар че бензодиазепините представляват най-разпространената терапия по отношение на анксиолизата и сигурността на лекаря, винаги трябва да се мисли за риска от Rebound-феномените (страх и безсъние) и за психичната зависимост.

Някои данни от изследването дават основание да се предположи, че бензодиазепините могат да предизвикат депресия или да влошат депресивното състояние (54).

До настоящия момент няма определена терапия за лечение на смесените страхови депресии (MAD).

Но често се предпочитат монотерапии за лечение на пациентите (67, 68).

При такива пациенти Trittico може да изиграе важна роля поради доброто му анксиолитично и антидепресивно действие.

Действието на Trittico върху състояния на страх при депресия

Тразодон е блокер на обратния захват на серотонин с действие, облекчаващо депресивното състояние. Различни публикации засягат силно изявените анксиолитични качества при пациенти с депресии (и при такива, при които състоянията на страх са на преден план) (36, 37).

Уитли доказва, че Trittico има подобно на хлордиазепоксида действие за облекчаване на чувството на страх (69).

Друго сравнително двойно-сляпо проучване на 99 пациента със страхова симптоматика доказва, че в продължение на четириседмичните изследвания Trittico е въздействал точно така както и Диазепам (70).

По време на единично-сляпо проучване, продължило 8 седмици, на пациенти с пристъпи на паника или с агорафобия, Тразодон намали значително както страха, така и симптомите на паника и фобия (65).

Ботрос демонстрира, че Тразодон може да предизвика по-бързо ремисия при симптоми на страх отколкото Амитриптилин (71).

Различни области на приложение на Trittico

Тразодон принадлежи към първата генерация на селективните блокери на обратния захват на серотонина и разполага с много добра документация. Други индикации освен депресия засега са още предмет на изследвания. В заключение трябва да се каже, че Trittico въздейства на ендогенните депресии като подобрява настроението и нормализира нарушенията на съня.

Поради изразения му анксиолитичен потенциал бензодиазепини могат да не се предписват.

Друго особено интересно свойство бе успешно изследвано в близкото минало и е предмет на актуални, все още незавършени изследвания. Става въпрос за психогенното нарушение на ерекционните функции и на психогенно-обусловената липса на либидо (76 - 79).

Обобщен профил

За да бъде обхваната до известна степен голямата група от антидепресанти, се използват различни класификации. Едно от възможните разделения е между традиционни (трициклични) и по-съвременни (блокери на обратния захват на серотонин) вещества. Друго разделение се извършва на базата на специфичните свойства, т.е. между вещества, които стимулират или активират и такива, които по-скоро имат седативно действие.

С оглед на гореизложеното Trittico принадлежи към съвременните антидепресанти със седативно (неактивиращо) действие.

Фармако-кинетични данни

Резорбция

След орално приложение Trittico (тразодон) бързо и напълно се резорбира от стомашно-чревния тракт. Бионаличност около 65%. Най-високо ниво на плазмена концентрация се достига при прием на гладно след 90 минути, а при прием след хранене - след 150.

Пикова плазмена концентрация след приемане на 200 мг след хранене е 2,5 мг/мл. 

Бионаличността и плазмената концентрация на Тразодон не се намалява от предшествуващо приема хранене, но пиковата плазмена концентрация е по-ниска отколкото при прием на гладно (1, 2, 59).

Разпространение

Тразодон се разпространява в целия организъм, с високи концентрации в черния дроб, костния мозък, мозъка, по-специално в хипокампуса, таламуса и в хипофизата.

Свързване с плазмените белтъци

85-95% от активното вещество Тразодон е свързано с плазмените белтъци (1, 2, 3, 16).

Време на полуживот и елиминиране

Елиминирането от организма се извършва в две фази. Времето на полуживот през първата фаза е 4,1 +/-0,3 часа. През втората фаза - 7-8 часа (1, 2, 72, 73).

След прекратяване на терапията са необходими 1,5 до 2 дни изчистващ период, за да не може да бъде открито наличие на тразодон в плазмата.

Метаболизъм

Тразодон се окислява до оксотриалопиридин-пропионова киселина. Триалопиридиновата част на молекулата се окислява до дихидродиол и чрез окисление на хлорфениловата част - хидрокситразодон. Освен това е намерен и N-оксиден дериват. Най-важните метаболити са хидроксилни деривати, оксотриалопиридин-пропионова киселина и метахлорофенилпиперазин (m-CPP). Няма данни за биологично действие на първите два метаболита (67, 72 - 74). m-CPP блокира механизма на захващане на серотонина от клетъчните мембрани и е потенциален агонист на 5-НТ2с- рецепторите, противоположно на основната субстанция, която е антагонист на рецепторите НТ2с (6, 74)

Възможно е стимулирането на рецепторите НТ2с да предизвиква чувство на страх, докато антагонизмът на Тразодон освобождава от чувството на страх. В плазмата m-CPP се среща в значително по-ниска концентрация отколкото в основната субстанция Тразодон.

Качиа (74) доказва, че след еднократна доза от 150 мг Тразодон в урината се отчитат само ограничени количества m-CPP. 

Метаболитът в този случай е само 0,15% от дозата тразодон.

Ниво на насищане

Оптималното ниво на насищане се достига след 4 дни (1, 2, 72). Няма взаимовръзка между нивото на плазмената концентрация и клиничното действие. Поради това не е целесъобразно определянето на нивото му в плазмата.

Елиминиране

Елиминирането на орално приеман Тразодон при хората се извършва до около 70% чрез бъбреците и до 20% фекално. 72 часа след приема активното вещество е елиминирано напълно. При предписване на лечение с 50 мг Тразодон на майки-кърмачки е измерено отношението между концентрацията в млякото и плазмената концентрация - 0,142. Поради това преминаването на Тразодон в кърмата се счита силно ограничено.

Кумулиране

Няма данни за кумулиране в организма.

Фармацевтични данни

Структурна формула

Тразодон е дериват на триазолпиридина, който се различава от другите антидепресанти както по отношение на химичната си структура, така и по отношение на фармакологичните си свойства.

Структурна формула: 2-(3[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-(]пиридин-3(2Н)-он

Молекулна формула: C19H22CIN50.HCl

Молекулно тегло: 408,3

Други данни

Филм-таблетките Trittico от 150 мг са удължени бели таблетки с две делителни черти.

Средното им тегло е 671 мг.

Идентифициране: Инфрачервена спектрометрия (USP 22 Suppl.4)

Определяне на съдържанието: спектрометрично

Необходимо съдържание: 95-105%.

Указания за съхранение

Филм-таблетките Trittico се съхраняват в оригиналната опаковка при стайна температура.

Ампулите Trittico се съхраняват в оригиналната опаковка при стайна температура.

Необходимо е да бъдат защитени от светлина, като се съхраняват в оригиналната външна опаковка.

Срок на годност

Литература

(1) Hoes MJAM: Trazodon; Pharmaceutisch Weekblad 1984; 39: 973 - 980.

(2) Brogden RN et al: Trazodon; A revies of its pharmacological properies and therapeutic use in depression and anxiety. Drugs 1981; 21: 401 - 476.

(3) Bayer AJ et al: Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of trazodon in elderly; Br. J. Clin. Pharmac. 1983; 16: 371 - 376.

(4) Leysen J.E. and pauwels J.P.: Serotonin receptor regulation: Implications for drug action; Biol Psych 1991; 2: 702 - 705.

(5) Kalkman H.O.: Subtype-selectieve serotonin agonisten en antagonisten als potentiele geneesmiddelen; Pharm. Weekblad 1991: 126 (20): 481 - 486.

(6) Jenck F. et al: Evidence for a role of 5 - HT1c receptors in the antiserotonergie propertie of some antidepressant drugs: European Journ. Pharmacol. 1992; 231: 223 - 229.

(7) Marek G.J. et al: A comparison of trazodone and fluoxetine: implications for a serotonergie mechanism of antidepressant action; Psychopharm. 1992: 109: 2 - 11.

(8) Dugovic C. and Adrien J.: 5-HT receptors involved in sleep regulation. Biol. Psych. 1991; 2: 710 - 712.

(9) Zifa E., Fillion G.: 5-hidroxytryptamine Receptor. Pharmacological Reviews; 1992, Vol. 44, pp 401 - 458.

(10) Peroutka S.J., Sleigth A.J.; Central Serotonin receptors. Functial Correlates and Clinical Relevance In: Brown S.L. en Van Praag H.M. (eds): The role of Serotonine in Psychiatric Disorders, 1991, pp 8 - 26.

(11) Riblet A. et al: Pharmacology and neurochemistry of Trazodone; J. Clin Physicofarmac. 1981; 1, 6: 175 - 225.

(12) Silvestrini B. et al: Trazodone a new avenue in the treatment of depression; Psychopath; 1984; 17, 2S: 3 - 14.

(13) Riblet A. et al: Comparative effects of trazone and tryclic anti-depressants on uptake of selected neurotransmitters by isolated rat brain synaptosomen; Psychopharmac 1979; 63: 99 - 101.

(14) Lader M. Recent experience with trazodone; Psychop. 1987; 20(1): 39 - 47.

(15) Saarma J.: Trazodone, a review of literature; Mod. Probl. Pharmacopsychiat 1974; 9: 95 - 109.

(16) Feighner JP: Trazodone, a triazolopyridine derivative in primary depressive disorder; J. Clin, Psych. 1980; 41, 7: 250 - 255.

(17) Feighner JP et al: Overview of USA controlled trials of trazodone in clinical depression; Psychopharmac. . 1988; 95: S50 - S53.

(18) Schatzeberg A.F. et al: Recent studies an selective sero-tonergic antidepressants: trazodone, fluoxetine and fluvoxamine; J. of Clin. Psychopharmacol. 1987; 7 (6S): 44S - 49S.

(19) Gershon S. et al: Evaluation of trazodone in the treatment of endogenous depression: results of multicenter double blind study; J. Clin, Psychopharmac. 1981: 1, 6: 39S - 44S.

(20) Goldberg h.I. et al: trazodone in the treatment of neurotic depression; J. Clin, Psych. 1980; 41: 430 - 434.

(21) Richards H.H. et al: A duble blind study of trazodone and mianserin in the treatment of depression in general practice 1982; 10: 147 - 156.

(22) Beaumont G. et al: Trazodone in Mianserin in general practice; Psychopath; 1984; 17, 2: 24S - 29S.

(23) Moon C.A.L. et al: The efficacy and residual effects of trazodone (150 mg nocte) and mianserin in the treatment of depressed general practice patientts; Psychopharmacol. 1988; 95: S7 - S13.

(24) Blacker R. et al: The drug treatment of depression in general practice: a comparison of nocte administration of trazodone with mianserin, dothepin an damitryne; Psychopharmacol. 1988; 95: S18 - S24.

(25) Robinson D.S. et al: A comparison of trazodone, amoxapine and maprotiline in the treatment of endogenous depression: Result of a multicenter study; Curr. Ther. Res. 1984; 35, 4: 549 - 560.

(26) Gener R. et al: Treatment of geriatric depression with trazodone,

(27) Kerr T.A. et al: Trazodone; Acta Psychiatr. Scand. 1984; 70: 573 - 577.

(28) Perry P. J. et al: J. Clin Psych. 1989; 50: 290 - 294.

(29) Davis J.M. et al: Efficacy of trazodone: data from European and United States studies: J. Clin. Psychopharmacol. 1981 1, 6: 27S - 34S.

(30) Debus J.R. et al: Fluoxetine versus trazodone in the treatment of out patients with major depression: J. Clin Psychiat. 1988: 49: 422 - 426.

(31) GEBU: bijwerkingen van de nieuwe antidepressiva; GEBU 1986. 20, 10: 47 - 50.

(32) Fabre L.F. Freigher JP: Long-Therapy for Depression with Trazodone; J. Clin Psychiatry 1983: 44: 17 - 21.

(33) Feighner J.P., Merideth C.H. Hendrickson G.: Maintenance Antidepressant Therapy: A Duble Blind omprasion of Trazodon and Imipramine; J. Clin. Psychopharmacol 1981; 1, №66 Suppl., pp 453 - 485.

(34) De Jonghe F. Swinkels J. De indeling de antidepressiva; TGO 4 Journal for Drug therapy and research; 1991: 125-9.

(35) Schatzberg A.F. Trazodone: A 5 year Review of Antidepressant Efficacy; Psychopathol. 20: 1987 suppl. 1: 48 - 56.

(36) Wheatley D.: Trazodone: alternative does regiments and sleep: Pharmater. 1984: 3, 9: 607 - 612.

(37) Fabre L.F.: Trazodone dosing regiment: experience with single daily administration: J. Clin. Psychiatry 1990; 51: 23 - 26.

(38) Fabre L.F.: Unites states experience and perspective with trazodone; Clin. Neuropharmacol 1989; 12 (1): S11 - 17.

(39) Driel M.F. v et al: Injectie van de adrenaline in de corpora cavernosa penis ter behandeling van priapisme: NTvG 1990; 134.1: 17 - 20.

(40) Walther PJ et al: Intra-operative management of penline erection hwith intracorporeal phenylephrine during endoscopic surgery; J. Urol 1987; 137; 738 - 739.

(41) Gershon S. et al: Lack of anticholinergic side effects with a new a new antidepressant trazodone: J. Clin. Psychiat. 1980; 41,3: 100 - 104.

(42) Rakel Re: The greater Safety of trazodone over trvcvclic antidepressant agents; 5 year experience in the Unite States; Psychopath. 1987; 20, 1S: 57 - 63.

(43) Sullivan; G. MD: Increased libido in theree men treated with trazodone;:J. Clin. Psych. 1988; 49 (5): 202 - 203.

(44) Gartell, N. MD: Increased libido in women receiving trazodone; A.M.J. Psych. 1986; 143 (6): 781 - 782.

(45) Tordjman, G: Traitement de l'inhibition du desir sexuel de la femme par la trazodone; Contraception-fertilite-sexualite 1986; 14 (10): 935 - 939.

(46) Ali CJ et al: Trazodone overbosage: Experience over 5 years: Neuropsych. 1986: 15, 1: 55 - 45.

(47) Flomenbaum N: Recognition and management of antidepressant overdoes: triclinics and trazodone; Neuropsych. 1986: 15, 1: 46 - 51.

(48) Haves RL et al: ECG findings in geriatric depressivs given trazodone, placebo or imipramine;:J. Clin. Psychiat. 1983; 44: 180 - 183.

(49) Pohlmeier H et al: Clinical data on trazodone; a review of the literature in: Gershows et al. trazodone, a new broadspectrum antidepressant; Amsterdam Excrpta medica 1980: 8 - 26.

(50) Jankowsky D et al: Ventricular arryhmias possibly aggravated by trazodone; Am. .J. Psych. 1983: 140: 796 - 797.

(51) Himmelhoch JM et al: The role of trazodone in the treatment of depressed cardiac patients; Psychopath. 1984; 17, 2S: 51 - 36.

(52) Jacobsen FM: Low-dose trazodone as a hypnotic in patients treated with MAO-I and other psychotropics: a pilot study;:J. Clin. Psych. 1990; 51: 298 - 302=

(53) Nierenberg A.A. and Keck P.E.: Management of MAO inhibitor-associated insomnia with trazodone: :J. Clin. Psychopharmacol 1989; 9: 42 - 45.

(54) Scharf MB; Editorial: J. Clin. Psych. 1990; 51 (9): 3.

(55) Reynolds CF et al: sleep research in affective illness: State of the art circa 1987: Sleep 1987; 10 (3): 199 - 215 (Raven Press, New York).

(56) Gillian JC et al: Successful separation of depressed, normal and insomniac subjects by EEG sleep data; Arch. Gen. Psychiatry 1979; 36: 85 - 90.

(57) Jones D et al: Sleep and Depression; Psychopath. 1987; 20, 1: 20 - 31.

(58) De Roeck J.: Slaap en depressie; Continental Pharma Include Brussel 1980.

(59) Mouret J et al: Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects: a polygraphic study; Psychopharm 1988; 95: S37 - S43.

(60) Blacker R et al: The drug treatment of depression in general practice; a comparison of nocte administration of trazodone with mianserin, dothiepin and amitryptyline. Psychopharm. 1988; 95: S18 - S24.

(61) Scharf MB et al: Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients; J. Clin. Psych. 1990: 51 (9): 13 - 17.

(62) Catesby Ware J et al: Increased deep sleep after trazodone use: a double blind placebo controlled study in healty young adults; J. Clin. Psych. 1990: 51 (9): 18 - 22.

(63) Gershon S: Insights in the use of trazodone in depressed patients; J. Clin. Psych. 1990: 51 (9): 4 - 5.

(64) Montgomery I et al: Trazodone enhances sleep in subjective quality but not in objective durations; Br. J. Clin. Pharmacol. 1983; 16: 139 - 144.

(65) Mavissakalian, M. Perel, J. Bowel K. et al: Trazodone in the tratment of panic disorders and agoraphobia with panic attacks, AM J Psych, 1987; 144 (6): 785 - 787.

(66) Kerr TA: Trazodone; Br J Psychiatry 1974, 24, 25 - 33.

(67) Chignon JM: Therapeutic issues in Mixed anxienty-depressive syndromes; (presentatie op het symposium "Recent Advances in the treatment of Depression" 26 nov. 1993, Ede, Nederland).

(68) Angst J: Mixed anxietydepression: commrbibity of diagnostic entity; (presentatie op het symposium "Recent Advances in the treatment of Depression" 26 nov. 1993, Ede, Nederland).

(69) Wheatley D: Evaluation of trazodone in the treatment of ANXIETY; Current Therapeutic Research.1976 vol 20. №1.

(70) Bueno JR, Calberia M.V.V., Rocha A.V. et al: Anti-anxiety effects of trazodone (a double blind study with diazeam and placebo) Rev. Bras. Med. 1976; 20 (1): 74 - 83.

(71) Botros W.A. et al: Clinical Assessment and performance tasks in depressian: a comparison of amitriptyline and trazodone; Britisch J of Psich 1989; 155: 479 - 482.

(72) Jauch R. et al: Pharmakokinetik und Stoffwechsel von Trazodone beim Menschen; rzneimittel-Forsch 1976; 26: 2084 - 2089.

(73) Koss FW et al: Trazodone as an example - drug levels in the blood and brain; Gershon et al eds trazodone; a new broadspectrum antidepressant:Excerpta Medica Amsterdam 1980: 27 - 33=

(74) Caccia S Fong MH, Garrattini S, Lanini MG; Plasma concentrations of trazodone and 1.(3-chlorohenyl) piperazine in man after a single oral dose of trazodone; J. of Pharmacy and Pharmacology 1982; 34: 605.606.

(75) R.K. Verbeeck, S.G. Ross&E.A. Mc Kenna: Excretion of trazodone in breast milk; Br. J. Clin Pharmac 1986; 22: 367 - 370.

(76) Kurt b., et al.: J. Urology 152: 407 - 409 (1994). Te Efficacy of Anti-serotonergic Agents in the Treatement of Erectile Dysfunction.

(77) Chiang P.H., et al.: Kaosshing J. Med Sci 10: 278 - 249 (1994). The role of Trazodone in the Treatment of Erectile Dysfunction.

(78) Lance R., et al.: Urology 46 (1) 1995. Oral Trazodone as Empirical Therapy for Erectile Dysfunction. A Retrospective Review.

(79) EL - ABDIN M.H.: Oral Trazodone for the Treatment Of Erectile Dysfunction Dissertation on the Faculty of Medicine University of CAIRO (Prof. Hamada) 1996.