CHT Co.

Sanofi Winthrop Inc: Eloxatine (Елоксатин)

Качествен и количествен състав

Елоксатин 50 mg, лиофилизиран прах за инфузия:

За един флакон лиофилизиран прах.

Елоксатин 100 mg, лиофилизиран прах за инфузия:

За един флакон лиофилизиран прах.

Лекарствена форма

Лиофилизиран прах за инфузия

Клинични данни

Терапевтични показания

Лечение на метастатичен колоректален карцином в комбинация с флуоропиримидини. Оксалиплатина може да се използва като самостоятелно средство при пациенти, на които не се препоръчва лечение с флуоропиримидини.

Дозировка и начин на приложение

Дозиране

Препоръчителната доза е 130 mg/m², на всеки три седмици при липса на прояви на значителна токсичност, като самостоятелно средство на лечение или в комбинирана химиотерапия.

Дозировката трябва да бъде определена в зависимост от поносимостта (виж “Предупреждения и специални предпазни мерки при употреба”). Когато се прилага в комбинация, оксалиплатина трябва да се въвежда преди флуоропиримидини.

По правило оксалиплатина се въвежда в инфузия с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза в продължение на 2 до 6 часа.

Бъбречни заболявания

Оксалиплатина е била прилагана в препоръчваните дози от 130 mg/m² на всеки три седмици при ограничен брой пациенти с бъбречни увреждания (креатининов клирънс 12 до 75 ml/min) без влошаване на бъбречните функции или повишаване на токсичността на оксалиплатина.

Чернодробна недостатъчност

Не е необходимо коригиране на дозовия режим при пациенти с леки до средно тежки чернодробни нарушения. Не са провеждани проучвания при пациенти с тежка степен на чернодробни увреждания.

Пациенти в напреднала възраст

Нивото на безопасност при самостоятелно прилаганата оксалиплатина по отношение на пациенти над 65-годишна възраст е подобно на това, което се наблюдава при пациенти под 65 години.

Начин на приложение

Оксалиплатина се въвежда инфузионно.

Приложението на оксалиплатина не изисква хиперхидратация. Препаратът се разтваря в 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза и трябва да се въвежда инфузионно в периферна вена или в централната венозна система в продължение на 2 до 6 часа. Когато лекарството се прилага едновременно с 5-флуороурацил, инфузията на оксалиплатина трябва да предшества тази на 5-флуороурацилa.

Специални предупреждения при приложението

НЕ използвайте инжекционен материал, съдържащ алуминий.

НЕ въвеждайте неразтворен продукт.

НЕ смесвайте или не въвеждайте препарата едновременно със солеви разтвор или друг разтвор, съдържащ хлориди.

НЕ смесвайте с други медикаменти или не въвеждайте едновременно с някои инфузионни разтвори (и по-специално 5-флуороурацил и фолиева киселина). Възможна е поява на зачервяване по хода на вената след въвеждане на оксалиплатина .

ИЗПОЛЗВАЙТЕ САМО препоръчваните разтворители (виж “Инструкция за употреба/приложение”).

В случай, че приготвеният разтвор има видими белези на утаяване, той не бива да се използва, а трябва да се изхвърли.

Противопоказания

Предупреждения и специални предпазни мерки при употреба

Оксалиплатина трябва да се използва само в специализирани отделения по онкология и трябва да се прилага под наблюдението на опитен клиницист-онколог.

Пациентите с данни за алергични реакции към други съединения на платина, трябва да бъдат внимателно наблюдавани относно поява на симптоми на алергия. В случай на анафилактоидни реакции към оксалиплатина , инфузията трябва веднага да се преустанови и да започне подходящо симптоматично лечение. Възобновяване на въвеждането на оксалиплатина е противопоказано.

Минимална е вероятността оксалиплатина да попадне екстравазално. В случай на екстравазално проникване, инфузията трябва незабавно да се преустанови и да се предприеме обичайно локално симптоматично лечение. Необходимо е да се следи относно поява на симптоми на неврологична токсичност (виж “Странични ефекти”) на оксалиплатина, особено при едновременно приложение на други медикаменти със специфична невротоксичност. Неврологичният преглед трябва да се проведе преди започването на всяко въвеждане, а след това да се прави периодично.

При пациенти, при които се наблюдава остра ларинго-фарингеална дизестезия по време или няколко часа след 2-часовата инфузия, следващата инфузия на оксалиплатина трябва да се проведе с продължителност повече от 6 часа.

Препоръките за коригиране на дозите на оксалиплатина зависят от двата фактора - времетраене и степен на неврологичните симптоми.

Стомашно-чревната токсичност, която се проявява с гадене и повръщане, се повлиява профилактично и/или терапевтично с анти-еметична терапия (виж “Нежелани реакции”).

В случай на отчитане на хематологична токсичност (левкоцити < 2000/мм³ или брой на тромбоцитите < 50000/мм³) провеждането на следващия курс на терапия трябва да се отложи до отстраняване на симптомите на токсичност. Трябва да се проведат хематологични изследвания преди началото на лечението и съответно преди всеки следващ курс.

Когато оксалиплатина се комбинира с 5-флуороурацил (с или без фолиева киселина), токсичността на този медикамент изисква коригиране на обичайните дози на 5-флуороурацил. В случай, че е налице диария 4 степен по СЗО, 3-4 степен неутропения (неутрофили < 1000/мм³), 3-4 степен тромбоцитопения (тромбоцити < 50.10³/мм³), дозата но оксалиплатина трябва да се намали с 25%, допълнително се понижава обичайната доза 5-флуороурацил.

Взаимодействия с други лекарствени средства и други форми на взаимодействие

При проучвания ин витро, не е установено съществено изместване на оксиплатин от местата на свързване с плазмените протеини от страна на следните препарати: еритромицин, салицилати, гранисетрон, паклитаксел и натриев валпроат.

Не са провеждани клинични проучвания за лекарствени взаимодействия между оксалиплатина и 5-флуорацил.

Бременност и кърмене

Бременност

До момента няма данни относно безопасната употреба при бременни жени. Счита се, на базата на предклинични проучвания, че оксалиплатина вероятно е фетотоксична при хора при препоръчваните терапевтични дози и следователно е противопоказана по време на бременност.

Кърмене

Няма проучвания относно екскрецията на лекарственото средство в кърмата.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са приложени.

Нежелани реакции

Кръвотворна система

Оксалиплатина притежава ниска хематологична токсичност. При самостоятелно приложение на оксалиплатина биха могли да се наблюдават следните нежелани лекарствени реакции: анемия, левкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения, която в някои случаи би могла да достигне 3 или 4 степен. (4-та степен на тежест: неутрофили< 25000/mm³; хемоглобин< 6.5 g/100 ml)

Когато се използва в комбинация с 5-флуороурацил, хематологичната токсичност по отношение на неутропенията и тромбоцитопенията се засилва.

Храносмилателна система

Прилагана като самостоятелно лечение, оксалиплатина предизвиква гадене, повръщане и диария. Понякога тези симптоми са силно изразени. Когато оксалиплатина се комбинира с 5-флуороурацил, честотата на тези нежелани реакции значително се повишава.

Препоръчва се профилактично и/или терапевтично приложение на мощни анти-еметични медикаменти.

Нервна система

Често са наблюдани периферни невропатии, свързани с нарушения на чувствителността, които се характеризират с парестезии на крайниците. Тези явления могат да бъдат придружени от крампи; периорални дизестезии (нарушения на чувствителността), както и такива на горните дихателни пътища и горните отдели на храносмилателния тракт. Клинично те могат дори да наподобяват ларинго-спазми без съществуване на анатомична причина за това, които отзвучават спонтанно, без остатъчни явления. Те обичайно биват предизвиквани или влошавани от ниски температури. Парестезията, като правило намалява между курсовете на лечение, но може да персистира и да предизвика функционално влошаване при кумулативна доза, по-голяма от 800 mg/m² (6 цикъла).

Невротоксичността намалява или изчезва напълно при повече от 3/4 от пациентите в рамките на един месец след преустановяване на лечението. Появата на спонтанно обратима парестезия не изисква промяна в дозировката при провеждане на съответния терапевтичен курс.

В случаите, когато времетраенето и тежестта на неврологичните проблеми са по-интензивни, е необходимо да се обсъди промяна в дозировката (виж “Предупреждения и специални предпазни мерки при употреба”).

Други реакции

Втрисане, обрив и общо неразположение са рядко срещани реакции, свързани с лечението. В клиничните изпитания до момента няма съобщения за случаи на алопеция, ото-, нефро-, хепато- или кардио- токсичност.

Предозиране

Няма специфичен антидот за оксалиплатина. При предозиране може да се очаква влошаване на нежеланите реакции. Необходимо е проследяване на хематологичните показатели и симптоматично лечение на другите видове токсичност.

Фармакологични свойства

Фармакодинамични ефекти

Цитостатик (L: Противотуморно средство - имуносупресивен агент - платина).

Оксалиплатина е антинеопластично средство, отнасящо се към новия клас съединения на основата на платина, в които платиновият атом образува комплекс с 1.2 диаминоциклохексан (“DACH”) и оксалатна група. Оксалиплатина е единичен енантиомер. Препаратът притежава широк спектър на цитотоксичност, както ин витро, така и ин виво противотуморна активност при различни модели на туморни системи.

Оксалиплатина притежава също така ин витро и ин виво активност при различни модели - резистентни на цисплатина.

Синергично цитотоксично действие е било наблюдавано при комбинация с 5-флуороурацил ин витро и ин виво. Изучаването на механизма на действие на оксалиплатина, дори не напълно изяснен, потвърждава концепцията, че биотрансформираните водни продукти на оксалиплатина взаимодействат с ДНК, за да образуват вътре- и междуверижни пресечни звена и в резултат от нарушената синтеза се осъществява цитотоксичност и противотуморен ефект.

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните параметри на платината в плазмата, ултрафилтрираната плазма и червените кръвни клетки, след дву-часово инфузионно въвеждане на оксалиплатина в доза 130 mg/m² на всеки три седмици в 1 до 5 цикъла са следните:

NA - не се установява.

Средни стойности на AUC _0-48, С_край и Cl стойности са били изчислени за цикъл 5.

Средни стойности на AUC _0-инф, Vss и Cl стойности са били изчислени за цикъл 1.

Т1/2 е изчислено като средни стойности за всички цикли чрез използване на компартментен метод.

В края на двучасовата инфузия 15% от въведената доза на платина се отчита в системното кръвообращение, останалите 85% бързо се разпределят в тъканите или се екскретират с урината. Същевременно разпределението на платината между червените кръвни клетки, плазмата и ултрафилтрираната плазма е приблизително 2:2:1.

Необратимото свързване с червените кръвни клетки и плазмата оказва влияние върху полуживота на тези матрици, които са затворени за естествения “търновър” на червените кръвни клетки и серумния албумин. Не е наблюдавано значимо акумулиране в ултрафилтрираната плазма; интер- и интра- субекта като цяло е нисък.

Биотрансформацията ин витро се разглежда като резултат от неензимно разграждане и няма данни за метаболизирането чрез цитохром Р450 ензимна система на диаминоциклохексановия (DACH) пръстен.

Ин виво, оксалиплатина претърпява интензивна биотрансформация и не се открива в плазмения ултрафилтрат в края на двучасовата инфузия в доза 130 mg/m². Повече от десет компонента присъстват в плазмата. Платината се свързва с албумина и се екскретира с урината през първите 0-48 часа.

На петия ден приблизително 54% от общата доза е била наблюдавана в урината и по-малко от 3% във фекалиите.

Било е отчетено значително понижение на клирънса от 17.55± 2.18 L/hr до 9.95± 1.91 L/hr при бъбречните нарушения заедно със статистически значимо понижение в обема на разпределение от 330± 40.9 до 241± 36.11. Ефектът на тежките бъбречни нарушения върху клирънса на платината не е бил проучван.

Предклинични данни за безопасност

Интравенозната LD10 при мишки и плъхове е 16-20 mg/kg, при стъпаловидно понижаване на дозата. При кучета, еднократната доза ³ 150 mg/m² довежда до смърт, дължаща се на вентрикулна фибрилация. При опитите с маймуни, еднократните дози ³ 70 mg/m² са били летални, но са липсвали данни за кардиотоксичност. При проучване на хроничната токсичност е било установено, че оксалиплатина предизвиква гадене и диария, значителна хематотоксичност, тестикуларна хипоплазия, нефротоксичност само при високи дози и кардиотоксичност, изразяваща се във вентрикуларна фибрилация и смърт само при кучета. Обхватът и тежестта на тези явления зависят от вида животно и приетата доза.

Било е отчетено, че оксалиплатина притежава мутагенност и кластогенност при тестове, проведени с бозайници ин витро и ин виво. Вероятно оксалиплатина е канцерогенна, но контролирани изпитвания за канцерогенност не са били извършени.

Кардиотоксичността е била установена при проучванията върху кучета. Специфичните изпитвания са били проведени с продължително проследяване на сърдечната честота, кръвното налягане и ЕКГ - параметрите. Въвеждането на оксалиплатина във високи дози (³ 150 )mg/m² чрез двучасова интравенозна инфузия при някои от кучетата води до следното: ускоряване на сърдечната честота и кръвното налягане, и ритъмни нарушения преди настъпването на смъртта. Не е имало промени в клиничните химични параметри или хистоморфологични промени в сърцето, свързани с въвеждането на оксалиплатина.

Фармацевтични данни

Количествен състав

Несъвместимости

Срок на годност

3 години.

Вид и състав на опаковката

Флакони от 50 ml (стъкло) със запушалка, съдържащи 100 mg оксалиплатина.

Инструкции за употреба / приложение

Приложение

Както всички потенциално токсични разтвори, разтворът на оксалиплатина трябва да се приготвя много внимателно.

Необходимо е да се употребяват подходящи предпазни дрехи, включително и обикновени хирургически ръкавици, маска и защитни очила.

В случай, че концентратът на оксалиплатина, неразклатеният разтвор или разтворът за инфузия влязат в контакт с кожата, тя трябва незабавно и обилно да се измие с вода.

Ако концентратът от оксалиплатина, неразклатеният разтвор или разтворът за инфузия влезе в контакт с лигавицата, трябва незабавно и обилно да се промие с вода.

Приготвяне на разтвора

Разреждане преди инфузия

Приготвеният разтвор се разрежда с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза и се въвежда чрез интравенозна инфузия.

Този разтвор за инфузия може да се съхранява до 24 часа при стайна температура.

Не се използва разтвор на натриев хлорид за приготвяне или разреждане.

Въвеждането на оксалиплатина не изисква рехидрация.

Разредената оксалиплатина с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза трябва да се въвежда в периферна вена или централната венозна система в продължение на 2 до 6 часа. Когато оксалиплатина е предписана заедно с 5-флуороурацил, инфузията с оксалиплатинова трябва да предхожда тази на 5-флуороурацил.

Отстраняване на отпадъците

Всички материали, които са били използвани при приготвянето, разреждането и въвеждането трябва да се унищожат посредством стандартните болнични процедури за цитотоксични агенти.

Представителен и административен идентификационен номер

559 649.2: флакони с 100 mg (стъкло)

Списък 1. Само за болнична употреба от лекари специалисти и/или специализирани болнични онкологични отделения.

Притежател на разрешителното за продажба

Адрес за контакти