CHT Co.

Glaxo Wellcome: Combivir (Kомбивир)

Количествен и качествен състав

Комбивир таблетки съдържа 150 мг ламивудин (lamivudine) и 300 мг зидовудин (zidovudine).

Лекарствена форма

Бели до екрю филм таблетки с форма на капсули, с надпис GXFC3 на едната страна.

Клинични данни

Показания

Комбивир е предназначен за лечение на заразени с НIV възрестни и деца над 12-годишна възраст с прогресивен имунен дефицит (CD4+ клетки 500 клетки / мм3).

В комбинация със зидовудин ламивудин намалява вирусния товар от НIV-1 и увеличава броя на CD4+. Крайни клинични данни показват, че ламивудин в комбинация със зидовудин и режимите на лечение, съдържащи ламивудин/зидовудин, водят до значително намаление на риска от развитие на болестта и на смъртността.

Дозировка и начин на приложение

Възрастни и деца над 12-годишна възраст:

Препоръчаната дозировка на Комбивир е една таблетка два пъти дневно. Комбивир може да се прилага с или без храна.

Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на НIV инфекцията.

В случай на ситуации, при които е необходимо прекъсване на лечението или намаляване на дозата на една от активните съставки на Комбивир, разполагаме с отделни препарати ламивудин (Epivir) и зидовудин (Retrovir) в таблетна/капсулна форма и разтвор за перорално приложение.

Нарушена бъбречна функция:

Концентрациите на ламивудин и зидовудин се повишават при пациенти с нарушена бъбречна функция поради намаления клирънс. Следователно, тъй като е необходимо приспособяване на дозировката, препоръчва се при пациенти с намалена бъбречна функция (креатинин 50 мл/мин.) да се прилагат отделни прерарати ламивудин и зидовудин.

Нарушена чернодробна функция:

Влиянието на нарушената чернодробна функция върху нивата на ламивудин в момента се изследва. Клирънсът на ламивудин е предимно ренален. Въз основа на предварителните данни за безопасност не е необходимо приспособяване на дозата. Наличните ограничени данни при пациенти с цироза обаче предполагат, че при пациентите с нарушена чернодробна функция зидовудинът може да кумулира поради намалена глюкуронизация. Следователно, тъй като може да се наложи коригиране на дозировката, се препоръчва при пациентите със сериозно нарушена чернодробна функция да се прилагат отделните препарати ламивудин и зидовудин.

Коригиране на дозировката при пациенти с нежелани хематологични реакции:

Може да се наложи коригиране на дозировката на зидовудин в случай, че нивото на хемоглобина спадне под 9 г/дл или 5,59 ммол/л, или ако броят на неутрофилите спадне под 1,0 х 109 /л (виж "Противопоказания"). Това е по-вероятно при пациенти с намален констно-мозъчен резерв преди лечението, по-специално при пациенти с напреднало НIV заболяване. Тъй като не е възможно коригиране на дозировката на Комбивир, трябва да се използват отделните препарати ламивудин и зидовудин. За тези медикаменти лекарите трябва да направят справка с информацията за индивидуално предписване.

Дозировка при пациентите в напреднала възраст:

Няма специфични данни, но при тази възрастова група се препоръчва специално внимание поради свързаните с възрастта промени, като намалена бъбречната функция и промени в хематологичните параметри.

Противопоказания

Употребата на Комбивир е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към ламивудин, зидовудин или към някоя от съставките на препарата.

Зидовудин е противопоказан при пациенти с абнормно нисък брой неутрофили (<0,75 х 109 /л) или абнормно ниски нива на хемоглобина (<7,5 г/дл или 4,65 ммол/л), следователно Комбивир е противопоказан при тези пациенти (виж "Специални противопоказания и специални предупреждания за употреба").

Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба

В този раздел се разглеждат специалните противопоказания и специалните предупреждения за употреба, отнасящи се както до ламивудин, така и до зидовудин,. Няма допълнителни противопоказания или предупреждания, валидни за комбинацията Комбивир.

Специални противопоказания:

Пациентите, получаващи Комбивир или друга антиретровирусна терапия, могат да продължават да развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на НIV инфекцията. Следователно, пациентите трябва да остават под строго клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на НIV инфекцията.

Пациентите трябва да бъдат уведомени, че съществуващото в момента антиретровирусно лечение, включително Комбивир, не е доказало, че предотвратява риска от предаване на НIV на околните посредством полов контакт или кръвна контаминация. Прилагането на подходящи предпазни мерки следва да продължи.

Хематологични: При пациентите с напреднала клинична картина на НIV инфекция, лекувани със зидовудин, може да се очаква появата на анемия, неутропения и левкопения (обикновено вторична на неутропенията), следователно при пациентите, лекувани с Комбивир, трябва да се проследяват внимателно хематологичните показатели (виж "Противопоказания"). Тези хематологични ефекти обикновено не се наблюдават преди четири- до шестседмично лечение. За пациентите с напреднала клинична картина на НIV инфекцията, обикновено се препоръчва провеждането на кръвни изследвания най-малко на всеки две седмици през първите три месеца на лечението и най-малко един път месечно след това.

При пациентите с начално НIV заболяване, нежеланите хематологични реакции не са чести. В зависимост от общото състояние на пациента, кръвните изследвания трябва да се провеждат по-рядко, например на един до три месеца. Понижението на нивото на хемоглобина с повече от 25% в сравнение с изходното и намалението на броя на неутрофилите с повече от 50%, може да изискват по-често наблюдение.

Също така, коригиране на дозировката на зидовудин, може да се наложи при поява на тежка анемия или миелосупресия по време на лечението с Комбивир или при пациенти с предшестващо увреждане на костния мозък, напр. хемоглобин <9 г/дл (5,59 ммол/л) или брой на неутрофилите 1,0 х 109/л (виж "Дозировка и начин на приложение"). Тъй като не е възможно коригиране на дозировката на Комбивир , трябва да се използват отделните препарати ламивудин и зидовудин. За тези медикаменти лекарите трябва да направят справка с данните за индивидуално предписване.

Деца: Няма достатъчно данни за употребата на ламивудин при деца, следователно, Комбивир не е показан при деца под 12-годишна възраст. Лекарите трябва да направят справка с данните за индивидуално предписване на ламивудин и зидовудин.

Прилагане при бременност: Не се препоръчва прилагане на Комбивир през първите 3 месеца на бременността (виж "Бременност и кърмене").

Нежелани реакции: Случаите на панкреатит при пациенти, лекувани с ламивудин и зидовудин, са редки. Не е ясно, обаче, дали тези случаи се дължат на медикаментозното лечение или на основната НIV болест. Лечението с Комбивир трябва да се преустанови незабавно при появата на клинични признаци, симптоми или лабораторни промени, предполагащи панкреатит.

При пациенти, лекувани със зидовудин, се наблюдават рядко случаи на лактатна ацидоза без хипоксемия с потенциално фатален изход, и тежка хепатомегалия със стеатоза. Не е известно дали са причинно свързани с приложението на зидовудин, но те се съобщават при НIV-позитивни пациенти без СПИН. Лечението с Комбивир трябва да се прекрати при бързо повишаване на нивата на аминотрансферазата, прогресивна хепатомегалия или метаболититна/лактатна ацидоза с неизвестна етиология.

Комбивир трябва да се прилага внимателно при всички пациенти, особено при жени с затлъстяване, с хепатомегалия, хепатит или други познати рискови фактори за чернодробно заболяване. Такива пациенти трябва да се наблюдават отблизо, докато се лекуват с Комбивир.

Специални предупреждания за употреба:

Препоръчва се прилагането на отделните препарати ламивудин и зидовудин в случаите, когато е необходимо коригиране на дозировката (виж "Дозировка и начин на приложение"). В тези случаи лекарите трябва да направят справка с данните за индивидуално предписване.

Пациентите трябва да бъдат предупреждавани относно едновременната употреба с използуваните от тях медикаменти (виж "Лекарствени и други взаимодействия").

Комбивир трябва да се прилага внимателно при пациенти с напреднала цироза на черния дроб, дължаща се на хронична инфекция с хепатит В, тъй като съществува малък риск от обостряне на хепатита при преустановяване на приемането на ламивудин.

Лекарствени взаимодействия и други форми на взаимодействие

Тъй като Комбивир съдържа ламивудин и зидовудин, всички установени с тези медикаменти взаимодействия, могат да се проявят при прилагането на Комбивир. Вероятността за метаболитни взаимодействия с ламивудин е слаба, поради ограничения метаболизъм и ниската степен на свързване с плазмените протеини, и почти пълния бъбречен клирънс. Подобно на ламивудин, зидовудин се свърва с протеините в ограничена степен, но се елиминира предимно чрез чернодробна конюгация до неактивен глюкуронизиран метаболит.

Изброените по-долу взаимодействия не трябва да се считат за изчерпателни, но са репрезентативни за лекарствените класове, към които трябва да се подхожда с внимание.

Взаимодействия, свързвани с ламивудин:

Възможността за взаимодействие с други медикаменти, прилагани едновременно с Комбивир, трябва да се има предвид, по-специално когато основният път на елиминиране е чрез активна ренална секреция, особено чрез катионната транспортна система, например триметоприм. Нуклеозидните аналози (напр. зидовудин, диданозин и залцитабин) и други лекарствени средства (напр. ранитидин, циметидин) се елиминират единствено частично чрез този механизъм и е доказано, че не взаимодействат с ламивудин.

Прилагането на профилактични дози ко-тримоксазол води до 40% повишение на експозицията на ламивудин, дължащо се на компонента триметоприм; компонентът сулфаметоксазол не взаимодейства. Ако обаче пациентът няма нарушена функция на бъбреците, не е необходимо приспособяване на дозировката на ламивудин (виж "Дозировка и начин на приложение").

Когато има основание за едновременно приложение на ко-тримоксазол, пациентите трябва да се наблюдават клинично. Трябва да се избягва съвместното прилагане на Комбивир с високи дози ко-тримоксазол за лечение на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii (PCP) и токсоплазмоза. При изпитваните дозировки, ламивудин няма ефект върху фармакокинетиката на ко-тримоксазол.

Не се препоръчва съвместното прилагане на ламивудин с ганцикловир или фоскарнет интравенозно, докато не се получи допълнителна информация.

Метаболизмът на ламивудин не включва СУР3А, което прави малко вероятно взаимодействието с медикаментите, метаболизирани чрез тази система (напр. инхибиторите на протеазата).

Взаимодействия, свързвани със зидовудин:

Наблюдава се слабо повишение на Сmax на зидовудин (28%) , когато се прилага с ламивудин, но общата експозиция (AUC) не се променя съществено. Зидовудин няма ефект върху фармакокинетиката на ламивудин.

При някои пациенти, лекувани със зидовудин, съобщаваните кръвни нива на фенитоин са ниски, но при един пациент е отбелязано високо ниво. Тези наблюдения предполагат, че при пациентите, лекувани с Комбивир и фенитоин, концентрациите на фенитоин трябва внимателно да се наблюдават.

В едно плацебо-контролирано клинично изпитване, употребата на парацетамол по време на лечението със зидовудин, се асоциира с повишена честота на неутропения, по-специално след хронично лечение. Наличните фармакокинетични данни обаче показват, че изпитваните дози парацетамол не повишават плазмените нива нито на зидовудин, нито на неговия глюкуронов метаболит.

Други медикаменти, включващи, но не ограничаващи се с аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин могат да изменят метаболизма на зидовудин посредством конкурентното инхибиране на глюкуронизацията или посредством директното инхибиране на микрозомния метаболизъм в черния дроб. Трябва внимателно да се обмислят възможностите за лекарствени взаимодействия преди да се прилагат такива медикаменти в комбинация с Комбивир, по-специално при хроничното лечение.

Съпътстващото лечение, по-специално при лечението на остри заболявания, с потенциални нефротоксични и миелосупресивни медикаменти (напр. системен пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитосин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) може също да повиши риска от нежелани реакции към зидовудин. Ако е необходимо едновременно лечение с Комбивир и някои от тези медикаменти, трябва да се вземат допълнителни мерки за наблюдение на бъбречната функция и хематологичните параметри и, ако се налага, да се намали дозировката на един или повече от тези продукти.

Нуклеозидният аналог рибавирин антагонизира антивирусната активност in vitro на зидовудин и поради това едновременната употреба на този медикамент с Комбивир трябва да се избягва.

Тъй като някои пациенти, лекувани с Комбивир, може да продължават да имат опортюнистични инфекции, може би трябва да се разгледа и едновременното профилактично антимикробно лечение. Такава профилактика включва ко-тримоксазол, пентамидин аерозол, пириметамин и ацикловир. Съществуващите ограничени данни от клиничните изпитвания не показват значително повишен риск от нежелани реакции на тези медикаменти към зидовудин.

Съществуващите ограничени данни предполагат, че, намалявайки глюкуронизацията, пробенецид увеличава средното време на полуелиминиране и площта под кривата на плазмената концентрация на зидовудин. Екскрецията през бъбреците на глюкуронида (и възможно на самия зидовудин) се намалява в присъствието на пробенецид.

Бременност и кърмене

Бременност:

При изследвания на репродукцията на животни, при прилагането както на ламивудин, така и на зидовудин, се установява преминаване през плацентата и се доказва увеличена ранна ембрионална смъртност при зайци (ламивудин) или плъхове и зайци (зидовудин) При изпитвания върху животни ламивудин не е тератогенен. Токсични за майката дози зидовудин, приложени при плъхове през периода на органогенезата, водят до повишена честота на малформациите. Не съществуват доказателства за аномалии в плода при по-ниски дози.

Въпреки че изследванията на репродукцията на животни не винаги могат да предсказват реакциите при човека, прилагането на Комбивир по време на първите три месеца на бременността не се препоръчва (виж "Специални пропивопоказания и специални предупреждения за употреба").

Безопасността на ламивудин при човешката бременност не е установена. Прилагането на зидовудин при бременни жени с последващо лечение на новородените деца показва намаление на честотата на предаване на НIV от майката на плода. Няма налични данни обаче за ламивудин. Вследствие на това, прилагането на Комбивир по време на бременността трябва да се обмисля само ако очакваните ползи превишават възможните рискове.

На основата на наблюденията за канцерогенност и мутагенност при животни (виж "Предклинични данни за безопасност") не може да се изключи канцерогенен риск при човека. Въпреки несигурността на данните от изпитванията за канцерогенност при гризачи, появяващите се впоследтвие вагинални тумори (появяващи се след 19-месечно непрекъснато перорално прилагане на препарата) се наблюдават при гризачите след непрекъснато прилагане на зидовудин през целия им живот. Практическото значение на тези находки, както при инфектираните, така и при неинфектираните деца, изложени на зидовудин, не е известно. Бременните жени, за които се предвижда прилагането на Комбивир през време на бременността обаче трябва да бъдат информирани за тези наблюдения.

Нито зидовудин, нито ламивудин показват данни за намаляване на фертилитета при клинични изпитвания върху мъжки и женски плъхове. Не съществуват данни за тяхното въздействие върху женския фертилитет при човека. При мъжете зидовудин не е показал въздействие върху броя, морфологията и подвижността на сперматозоидите.

Кърмене:

Изследванията при кърмещи плъхове показват, че след перорално приложение ламивудин и зидовудин се ескретират в млякото. Не е известно дали ламивудин или зидовудин се екскретират в човешкото мляко. Тъй като тези медикаменти може да преминават в млякото, препоръчва се майките, приемащи Комбивир да не кърмят бебетата си. Някои медицински специалисти препоръчват инфектираните с НIV жени в никакъв случай да не кърмят бебетата си, за да избегнат предаването на НIV.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани изпитвания за определяне ефекта на ламивудин или зидовудин върху способността за шофиране или работа с машини. Нещо повече, от фармакологията на медикаментите не може да се предвиди дали ще имат вреден ефект върху тези дейности. Въпреки това, клиничният статус на пациента и профилът на нежеланите реакции на ламивудин и зидовудин трябва да се имат предвид, когато се разглежда способността на пациента да шофира или работи с машини.

Нежелани лекарствени реакции

При лечение на НIV болестта с ламивудин и зидовудин поотделно или в комбинация се съобщават нежелани реакции. При много от тях не е ясно дали са свързани с ламивудин, зидовудин или с голямото разнообразие медикаменти, прилагани за лечение на НIV болестта, или са резултат на основните болестни процеси.

Тъй като Комбивир съдържа ламивудин и зидовудин, може да се очакват видът и тежестта на нежеланите реакции да са свързани с всяко едно от тези съединения,. Няма доказателства за допълнителна токсичност след едновременното приложение на двете съединения.

Ламивудин: Нежеланите реакции, които най-често се съобщават, са главоболие, физическо неразположение, отпадналост, гадене, диария, повръщане, болки или спазми в коремната област, безсъние, кашлица, назална симптоматика и мускулно-скелетни болки.

Регистрирани са случаи на панкреатит и периферна невропатия (или парастезия), въпреки че не е отбелязана никаква зависимост от дозата на ламивудин

Неутропения и анемия (в някои случаи и двете в остра форма) се проявяват при комбинация със зидовудин. Има съобщения за тромбоцитопения, преходно повишаване нивото на чернодробните ензими (AST, ALT) и повишаване нивото на серумната амилаза.

Зидовудин: Най-сериозните нежелани реакции включват анемия (при която може да се налага кръвопреливане), неутропения и левкопения. Тези реакции се проявяват по-често при по-високи дози (1200-1500 мг дневно) и при пациенти с напреднала НIV болест (по-специално, когато преди лечението костно-мозъчният резерв е нисък), и особено при пациенти с брой CD4+ клетки < 100/мм3. Може да се наложи намаляване на дозировката или прекратяване на лечението (виж "Дозировка и начин на приложение").

Честотата на неутропенията също се повишава при пациентите с нисък брой на неутрофилите, ниски нива на хемоглобина и серумния витамин В12 преди началото на лечението със зидовудин и при пациентите, приемащи едновременно и парацетамол (виж "Лекарствени и други взаимодействия").

Други често съобщавани нежелани реакции в обширни плацебо-контролирани клинични изпитвания включват гадене, повръщане, анорексия, коремни болки, главоболие, обриви, треска, миалгия, парастезии, безсъние, физическо неразположение, астения и диспепсия. С изключение на гаденето, което е в значителна степен често срещана нежелана реакция при лекуваните със зидовудин пациенти, за останалите нежелани реакции няма последователност в съобщенията, от които да се съди, че са по-чести, отколкото при пациентите, получаващи плацебо. Силно изразените главоболие, миалгия и безсъние са по-чести при лекуваните със зидовудин пациенти с напреднала НIV болест, докато повръщането, анорексията, физическото неразположение и астенията са по-чести при лекуваните със зидовудин пациенти в ранен стадий на НIV болестта.

Другите регистрирани нежелани реакции включват сънливост, диария, световъртеж, безпокойство, често уриниране, депресия, обща болка, фебрилитет, кашлица, уртикария, сърбеж и грипоподобен синдром. Честотата на тези и други по-редки нежелани реакции е сходна при пациентите на зидовудин и при тези на плацебо. Наличните данни от плацебо-контролираните изпитвания и от откритите изпитвания показват, че честотата на гаденето и другите често съобщавани клинични нежелани реакции намаляват с течение на времето през първите няколко седмици лечение със зидовудин.

Съобщават се също така и следните данни при пациенти, лекувани със зидовудин. Връзката между тези събития и употребата на зидовудин е трудно да се оцени, особено в сложните медицински ситуации, които характеризират напредналата НIV болест:

Миопатия, панцитопения с хипоплазия на костния мозък и изолирана тромбоцитопения, лактатна ацидоза при отсъствието на хипоксемия, нарушения на функциите на черния дроб като тежка хепатомегалия със стеатоза, повишени кръвни нива на чернодробните ензими и билирубин, панкреатит, пигментация на ноктите, кожата и устната лигавица (виж "Специални противопоказания").

Конвулсии и други церебрални прояви също се съобщават при пациентите, лекувани със зидовудин в условията на открити клинични изпитвания. Натежават обаче доказателствата, показващи общия благотворен ефект на зидовудин върху асоциираните с НIV неврологични нарушения.

Ако е оправдано от тежестта на симптоматиката, едно намаляване на дозата или прекратяване на лечението със зидовудин може да спомогне за оценката и контролирането на тези състояния. При това положение лечението с Комбивир трябва да бъде преустановено и да се прилагат отделните препарати зидовудин и ламивудин (виж "Специални предупреждения за употреба").

Предозиране

Няма опит в предозирането на Комбивир. Съществуват обаче ограничени данни за последствията от остро предозиране с ламивудин и зидовудин при хора. Няма летални изходи и всички пациенти са се възстановили. Не са идентифицирани специфични признаци или симптоми след такова предозиране.

В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава за токсичност (виж "Нежелани лекарствени реакции") и ако е необходимо да се приложи стандартното поддържащо лечение. Тъй като ламивудин може да се отстранява чрез диализа, при лечението на предозиране може да се приложи продължителна хемодиализа, въпреки че този аспект не е изучен. Хемодиализата и перитонеалната диализа изглежда имат ограничен ефект за елиминиране на зидовудин, но подобряват елиминирането на глюкуронидния метаболит. За повече подробности лекарите могат да направят справка с данните за индивидуално предписване на ламивудин и зидовудин.

Фармакологични данни

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Нуклеозиден аналог, ATC код: JO5A B20.

Ламивудин и зидовудин са мощни селективни инхибитори на НIV-1 и НIV-2. Ламивудин показва висок синергизъм със зидовудин в инхибирането на репликацията на НIV в клетъчни култури. И двата медикамента се метаболизират от вътреклетъчните кинази до 5'-трифосфат (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ са субстрати за и конкурентни инхибитори на обратната транскриптаза на НIV. Тяхната основна противовирусна активност обаче е чрез инкорпорирането на монофосфатната форма във вирусната ДНК верига, което води до прекъсване на веригата. Трифосфатите на ламивудин и зидовудин показват значително по-нисък афинитет за ДНК-полимеразите на клетката гостоприемник.

Връзката между податливостта in vitro на НIV на ламивудин и/или зидовудин и клиничния отговор на лечението е все още в процес на изследване. Изследването на чувствителността in vitro все още не е стандартизирано и е възможно резултатите да варират в съответствие с методологичните фактори.

Лечението с ламивудин и зидовудин поотделно води до клинични изолати на НIV, които показват намалена чувствителност in vitro към нуклеозидния аналог, на който са изложени. Но изследванията in vitro показват също така, че резистентните на зидовудин вирусни изолати могат да станат чувствителни към зидовудин, когато придобият симултанна резистентност към ламивудин. Нещо повече, съществуват клинични доказателства in vivo, че ламивудин плюс зидовудин забавя появата на резистентност към зидовудин при пациенти, които не са били лекувани с антиретровирусни препарати.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция:

Ламивудин и зидовудин добре се абсорбират в червата. Бионаличността на пероралния ламивудин при възрастни е нормално между 80 и 85%, а на зидовудин - 60-70%.

Едно изпитване на биоеквивалентността сравнява Комбивир с Епивир 150 мг и Ретровир 300 мг таблетки, вземани едновременно. Ефектът на храната върху скоростта и степента на абсорбцията също е изследван. Комбивир е биоеквивалентен на 150 мг Епивир и 300 мг Ретровир, приемани поотделно в таблетна форма на гладно.

След приложението на Комбивир стойностите на Сmax на ламивудин и зидовудин (при 95% интервал на доверителност) са съответно 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл. Средните стойности на tmax на ламивудин и зидовудин са съответно 0,75 (0,50-2,00) часа и 0,50 (0,25-2,00) часа. Степента (AUC) на абсорбцията на ламивудин и зидовудин и оценките на времето на полуелиминиране след приложението на Комбивир с храна са сходни с приложението на гладно, въпреки че скоростта на абсорбция (Сmax, tmax) е забавена. На основата на тези данни Комбивир може да се прилага с и без храна.

Разпределение:

Изпитванията на интравенозен ламивудин и зидовудин показват, че средният явен обем на разпределение е съответно 1,3 и 1,6 л/кг. Фармакокинетиката на ламивудин в рамките на терапевтичната дозировка е линейна и медикаментът се свързва в ограничена степен с основния плазмен протеин - албумин (< 36% серумен албумин in vitro). Свързването на зидовудин с плазмения протеин е 34 до 38%. Лекарствени взаимодействия, включващи изместване на мястото на свързване, не се очакват при Комбивир.

Данните показват, че ламивудин и зидовудин проникват в централната нервна система и достигат гръбначномозъчната течност (ГМТ). Средното съотношение на концентрациите в ГМТ към концентрациите на серумния ламивудин и зидовудин 2-4 часа след перорално приложение са съответно приблизително 0,12 и 0,5. Истинската степен на проникване на ламивудин или връзката му с клиничната ефикасност не са известни.

Метаболизъм:

Метаболизмът на ламивудин е по второстепенен път на елиминиране. Клирънсът на ламивудин се осъществява предимно чрез ренална екскреция на непроменения медикамент. Вероятността за метаболитни лекарствени взаимодействия с ламивудин е ниска поради ниския чернодробен метаболизъм (5-10%) и ниското ниво на свързване с плазмата.

5, -глюкуронидът на зидовудин е основният метаболит в плазмата и урината, на който се падат 50-80% от елиминирането на приложената доза посредством бъбречната ексреция. 3, -амино-3'-деокситимидин (АМТ) е идентифициран като метаболит на зидовудин след интравенозно приложение.

Елиминиране:

Наблюдаваното време на полуелиминиране на ламивудин е 5 до 7 часа. Средният системен клирънс на ламивудин е приблизително 0,32 л/ч/кг, предимно чрез ренална екскреция (> 70%) по пътя на органичната катионна транспортна система. Изпитванията при пациенти с нарушени бъбречни функции показват, че елиминирането на ламивудин се повлиява от дисфункцията на бъбреците. При пациенти с клирънс на креатинина 50 мл/мин. се налага намаляване на дозировката (виж "Дозировка и начин на приложение").

От изпитванията със зидовудин, приложен интравенозно, се установява средно терминално време на полуелиминиране 1,1 часа и среден системен клирънс 1,6 л/ч/кг. Реналният клирънс на зидовудин се оценява на 0,34 л/ч/кг, което показва гломерулна филтрация и активна тубуларна секреция от бъбреците. Концентрациите на зидовудин се повишават при пациенти с напреднала бъбречна недостатъчност.

Предклинични данни за безопасност

Не е наблюдаван синергизъм на токсичността при изпитвания на ламивудин в комбинация със зидовудин. Клинически релевантните ефекти на двата медикамента в комбинация са анемия, неутропения и левкопения.

Нито ламивудин, нито зидовудин са мутагенни при изследвания върху бактерии, но както много нуклеозидни аналози, те показват активност при изследвания in vitro при бозайници, като например лимфома при мишки. Ламивудин не показва генотоксичност при изпитвания in vivo при дозировки, които дават плазмени концентрации до 40-50 пъти по-високи от плазмените нива, наблюдавани при клинично приложение. Зидовудин показва кластогенен ефект при микронуклеус тест на мишки при многократно перорално третиране. Наблюдаван е и по-висок брой хромозомни разкъсвания в лимфоцити от периферна кръв на пациенти със СПИН, лекувани със зидовудин. Не е ясно клиничното значение на тези наблюдения.

Продължителни изпитвания за канцерогенност при перорално приложение на ламивудин при плъхове и мишки не показват канцерогенен потенциал. При животни, третирани със зидовудин, свързаните с лечението ефекти са ограничени до късно появяващи се вагинални неоплазми. Значението на тези тумори за човека не е ясно и всеки теоретичен риск от канцерогенност трябва да бъде балансиран спрямо доказаната терапевтична полза.

Фармацевтични данни

Списък на помощните вещества и техните количества

Съдържание на сърцевината на таблетката: Microcrystalline cellulose, Sodium starch glycollate, Colloidal silicon dioxide, Magnesium stearate

Филм-покритие на таблетката: Opadry TMYS-1-7706-G white, Methylhydroxypropyl cellulose, Titanium dioxide q171, Macrogol 400, Polysorbate

Физико-химични несъвместимости.

Не се съобщават.

Срок на годност

2 години.

Специални условия за съхранение.

При температура под 30°С.

Данни за опаковката

Кутийки с матови блистери от фолио от поливинилхлорид или бели флакони от полиетилен с голяма плътност и с капачка, непозволяваща отваряне от деца. Всяка опаковка съдържа 60 филм-таблетки.

Препоръки при употреба

Не се изискват.

Име и адрес на производителя

Първа регистрация на лекарственото средство

EU/1/98/058/001, 18 март 1998 г.

Страните от Европейския съюз

Дата на последна корекция на текста

Mай 1998