CHT Co.

Zeneca: Tomudex (ТОМУДЕКС)

Качествен и количествен състав

Tomudex съдържа 2 мг raltitrexed във всеки флакон.

Лекарствена форма

Прах за интравенозно приложение

Клинични данни

Терапевтични показания

Палиативно лечение на напреднал колоректален карцином.

Дозировка и начин на приложение

Възрастни: Дозата на Томудекс се изчислява въз основа на площта на телесната повърхност. Препоръчваната доза е 3 мг/м², приложена интравенозно под формата на единична краткотрайна интравенозна инфузия в 50 до 250 мл 0.9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на декстроза (глюкоза). Препоръчва се инфузията да бъде с продължителност 15 минути. Други лекарства не трябва да се примесват към Томудекс в същата инфузионна система. При липса на токсичност лечението може да се повтаря на всеки 3 седмици.

Не се препоръчва повишаване на дозата над 3 мг/м², тъй като по-високите доза са били свързани с повишена честота на животозастрашаваща или летална токсичност.

Преди началото на лечението и преди всеки последващ курс на лечение трябва да се изследват пълна кръвна картина (включително диференциално броене и тромбоцити), чернодробни трансаминази, серумен билирубин и серумен креатинин. Общият брой на белите кръвни клетки преди лечението трябва да бъде над 4000/мм³, броят на неутрофилите - над 2000/мм³, а на тромбоцитите – над 100000/мм³. В случай на поява на токсичност следващата планирана доза трябва да се задържи до намаляване на признаците на токсични ефекти. По-специално признаците на стомашно-чревна токсичност (диария или мукозит) и на хематологична токсичност (неутропения или тромбоцитопения) трябва да са отзвучали напълно преди да се разреши започването на следващия курс на лечение. При пациенти, които развият признаци на стомашно-чревна токсичност, пълната кръвна картина трябва да се проследява най-малко веднъж седмично за признаци на хематологична токсичност.

Въз основа на най-високата степен на стомашно-чревна или хематологична токсичност, наблюдавана при предишни курсове на лечение, и при положение, че токсичността е отзвучала напълно, при последващ курс на лечение се препоръчват следните намаления на дозите:

След като веднъж дозата е била намалена, всички последващи дози също трябва да се намаляват.

Лечението трябва да се преустанови при поява на WHO степен 4 на стомашно-чревна токсичност (диария или мукозит) или поява на степен 3 стомашно-чревна токсичност, свързана с WHO степен 4 хематологична токсичност. Пациенти с такава токсичност трябва да се лекуват веднага с обичайните поддържащи мерки, включващи венозно хидратиране и поддържане на костния мозък. Освен това предклиничните данни подсказват, че трябва да се има предвид прилагането на левковорин (фолинова киселина). От клиничния опит с други антифолати левковорин може да се дава в доза 25 мг/м² интравенозно на всеки 6 часа до изчезване на симптомите. Не се препоръчва последващо приложение на Томудекс при такива пациенти.

Важно е схемата на намаление на дозата да се спазва, тъй като потенциалният риск от животозаплашваща и летална токсичност нараства, ако дозата не се намали или ако лечението не се преустанови според препоръките.

Пациенти в напреднала възраст: Дозировка и начин на приложение както при възрастните. Както при другите цитотоксични препарати обаче, Томудекс трябва да се прилага предпазливо при пациенти в напреднала възраст (вж. “Предупреждения и предпазни мерки).

Деца: Томудекс не се препоръчва за употреба при деца, тъй като безопасността и ефективността му при тази група пациенти не са установени.

При пациенти с абнормен серумен креатинин трябва да се определя креатининовия клирънс преди първото лечение и преди всяко последващо лечение. При пациенти с нормален серумен креатинин, когато стойностите му не корелират с креатининовия клирънс поради фактори като възраст или загуба на тегло, трябва да се спази същата процедура. Ако креатининовият клирънс е <= 65 мл/мин, препоръчват се следните изменения на дозата:

Вж. “Противопоказания” за употреба при пациенти с тежко бъбречно увреждане

Чернодробно увреждане: Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Тъй като обаче част от лекарството се екскретира с фекалиите (вж. “Фармакокинетични свойства”) и понеже тези пациенти обикновено спадат към групата с лоша прогноза, пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане трябва да се лекуват предпазливо (вж. “Предупреждения и предпазни мерки”). Действието на Томудекс не е било проучвано при пациенти с тежко чернодробно увреждане, с клинически проявена жълтеница или с декомпенсирано чернодробно заболяване и употребата му при такива пациенти не се препоръчва.

Противопоказания

Томудекс не трябва да се използва при бременни жени, при жени, които могат да забременеят по време на лечението, или при кърмачки. Преди започване на лечение с Томудекс трябва да се изключи бременност (вж. раздел “Бременност”).

Томудекс е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Предупреждения и предпазни мерки

Препоръчва се Томудекс да се прилага само от лекар с опит в областта на химиотерапията на рака и в лечението на токсичността, свързана с химиотерапията, или под наблюдението на такъв лекар. Пациентите, които се лекуват, трябва да се подложат на съответното наблюдение, така че възможните токсични ефекти или нежелани реакции да се открият и да се лекуват незабавно (вж. “Дозировка и начин на приложение”).

Както при другите цитотоксични препарати от този тип, предпазливост е необходима при пациенти с подтисната функция на костния мозък, лошо общо състояние или предшестващо лъчелечение.

Пациентите в напреднала възраст са по-чувствителни към токсичните ефекти на Томудекс. Трябва да се внимава изключително много, за да се осигури адекватно мониториране на нежеланите реакции, особено на признаците на стомашно-чревна токсичност (диария или мукозит).

Част от Томудекс се екскретира с фекалиите (вж. “Фармакокинетични свойства”), поради това пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане трябва да се лекуват внимателно.

Лечение на пациенти с тежко чернодробно заболяване с Томудекс не се препоръчва.

Препоръчва се да се избягва бременност по време на лечението и в продължение на най-малко 6 месеца след преустановяването му, ако някой от партньорите получава Томудекс (вж. също и “Бременност и кърмене”).

Томудекс е цитотоксичен препарат и с него трябва да се работи по обичайните приети процедури за такива препарати (вж . “Указания за употреба/работа с препарата).

Взаимодействия с други лекарствени средства и други форми на взаимодействие

Не са провеждани специфични клинични проучвания на взаимодействията лекарство-лекарство.

Левковоринът (фолинова киселина), фолиевата киселина или витаминни препарати, съдържащи тези средства, не трябва да се прилагат непосредствено преди или по време на приложението на Томудекс, тъй като те може да повлияят действието му.

До сега няма опит по отношение на комбинираната употреба на Томудекс с други цитотоксични препарати.

Томудекс се свързва с протеините в 93% и макар че има потенциал да взаимодейства с лекарства, също така свързани във висока степен с протеините, не е било наблюдавано взаимодействие на изместване с варфарин in vitro. Има данни, че активната тубулна секреция може да допринася за бъбречната екскреция на ралтитрекседа, което свидетелства за потенциално взаимодействие с други активно секретирани лекарства като нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС). Прегледът на базата-данни за безопасността от клиничните изпитвания обаче не е разкрил данни за клинически значимо взаимодействие при пациенти, лекувани с Томудекс, които са получавали едновременно и НСПВС, варфарин и други обичайно предписвани лекарства.

Бременност и кърмене

Трябва да се избягва бременност, ако някой от партньорите получава Томудекс. Препоръчва се също да се избягва зачеване в продължение на най-малко 6 месеца след преустановяване на лечението.

Томудекс не трябва да се използва при бременност или при жени, които могат да забременеят по време на лечението (вж. “Предклинични данни за безопасност”). Трябва да се изключи бременност преди началото на лечението с Томудекс. Томудекс не трябва да се прилага при кърмачки.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Томудекс може да предизвика прилошаване или астения след инфузията и докато такива симптоми продължават, способността за шофиране и работа с машини може да бъде увредена.

Възможни нежелани реакции

Както при другите цитотоксични лекарства, лечението с Томудекс може да се съпровожда от някои нежелани реакции. Те се състоят предимно от обратими ефекти върху хемопоетичната система, чернодробните ензими и стомашно-чревния тракт.

Следните ефекти са били съобщени като възможни нежелани лекарствени реакции, наблюдавани с честота от 2% или повече при пациенти с колоректален рак, лекувани с Томудекс по време на клиничните изпитвания:

Стомашно-чревна система

Най-честите ефекти (всеки с честота >20%) са били гадене, повръщане, диария и анорексия. Други по-редки ефекти са били мукозит, стоматит, улцерации в устата, диспепсия и запек.

Диарията обикновено е слабо изразена или умерена. Може обаче да възникне тежка диария, която да се съпровожда с едновременно подтискане на хемопоезата, особено левкопения. Може да се наложи да се преустанови по-нататъшното лечение или да се намали дозата според степента на токсичност (вж. “Дозировка и начин на приложение”). Гаденето и повръщането са обикновено леки и се повлияват от антиеметици.

Хемопоетична система

Има съобщения за левкопения, анемия и тромбоцитопения като възможни нежелани лекарствени реакции по време на клиничните изпитвания (23%, 19% и 4% от пациентите съответно). Те обикновено са слабо изразени до умерени, като най-ниски стойности се достигат през първата или втората седмица след лечението и се възстановяват към третата седмица.

Може да се наблюдава тежка левкопения и тромбоцитопения от WHO степен 4, които могат да бъдат животозастрашаващи или летални, особено ако се съпровождат с признаци на стомашно-чревна токсичност.

Метаболитни и храносмилателни

Обратимо повишение на AST и ALT се съобщава често като нежелана лекарствена реакция по време на клиничните изпитвания (14% и 12% от пациентите съответно). Такива промени обикновено са били асимптомни и самоограничаващи се, когато не са били свързани с прогресиране на основното злокачествено заболяване. Други по-редки ефекти са загуба на тегло, дехидратация, периферен оток и повишение на алкалната фосфатаза.

Мускуло-скелетна и нервна система

Има съобщения за артралгия и хипертония (обикновено мускулни крампи) като нежелани лекарствени реакции при 2% от пациентите, които са получавали Томудекс по време на клиничните изпитвания.

Кожа, кожни придатъци и сензорни органи

Често при клиничните изпитвания се съобщава за обрив (13% от пациентите), понякога съпроводен от сърбеж. Други по-редки ефекти са били десквамация, алопеция, изпотяване, промяна на вкуса и конюнктивит.

Цялото тяло

Най-честите ефекти по време на клиничните изпитвания са били астения (42% от пациентите) и фебрилитет (20%), които са били обикновено слабо изразени до умерени и обратими. Може да възникне тежка астения и тя може да се съпътства с прилошаване и грипоподобен синдром. Други по-редки ефекти са били коремна болка, болка, главоболие, целулит и сепсис.

Предозиране

Няма клинически доказан антидот. Предклиничните данни показват, че в случай на предозиране по невнимание или случайно предозиране трябва да се обмисли прилагане на левковорин. Според клиничния опит с другите антифолатни препарати левковорин може да се дава в доза от 25 мг/м² интравенозно на всеки 6 часа. С увеличаване на времето между приемането на Томудекс и прилагането на левковорина ефективността му в противодействието на токсичността може да намалее.

Очакваните прояви на предозиране вероятно ще бъдат засилена форма на нежеланите лекарствени реакции при приложението на препарата. Поради това пациентите трябва да се проследяват внимателно за признаци на стомашно-чревна и хематологична токсичност. За овладяване на тази токсичност трябва да се прилага симптоматично лечение и обичайните поддържащи мерки.

Фармакологични свойства

Фармакодинамични свойства

Ралтитрексед е фолатен аналог, принадлежащ към групата на анти-метаболитите, който притежава мощна инхибиторна активност срещу ензима тимидилатсинтаза (ТС). В сравнение с другите антиметаболити като 5-флуороурацил или метотрексат, ралтитрексед действа като директен и специфичен инхибитор на ТС. ТС е ключов ензим за синтеза de novo на тимидин трифосфат (ТТФ) - нуклеотид, необходим изключително за синтеза на дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК). Инхибирането на ТС води до фрагментация на ДНК и клетъчна смърт. Ралтитрексед се внася в клетките чрез редуциран фолатен носител (РФН) и след това се подлага на значително преобразуване от ензима фолилполиглутаматсинтетаза (ФПГС) в полиглутаматни форми, които се задържат в клетките и са дори по-мощни инхибитори на ТС. Превръщането на ралитрексед в полиглутаматни форми засилва инхибиторния потенциал на ТС и удължава продължителността на инхибиране на ТС в клетките, което може да подобри антитуморната активност. Този процес може да допринесе и за увеличаване на токсичността, дължаща се на задържане на лекарството в нормалните тъкани.

По време на клиничните изпитвания Томудекс в доза 3 мг/м², прилаган интравенозно на всеки 3 седмици, е показал клинически антитуморна активност с приемлив профил на токсичност при пациентите с колоректален рак.

Четири големи клинични изпитвания са били проведени с Томудекс при напреднал колоректален рак. При две от трите сравнителни изпитвания не е била намерена статистически значима разлика в преживяемостта между Томудекс и комбинацията от 5-флуороурацил и левковорин, докато едно изпитване е показало статистически значима разлика в полза на комбинацията от 5-флуороурацил и левковорин. При всички изпитвания монотерапията с Томудекс е показала еднаква ефективност с комбинацията 5-флуороурацил и левковорин по отношение на степента на обективен отговор.

Фармакокинетични свойства

След интравенозно приложение на 3 мг/м² профилът на концентрация - време при пациентите е бил трифазен: максималните концентрации, намерени в края на вливането, са били последвани от бързо първоначално намаление на концентрацията. Това е било последвано от бавна фаза на елиминиране. Най-важните фармакокинетични параметри са представени по-долу:

Максималните концентрации на ралтитрексед се увеличават линейно с дозата в границите на изпитваните клинични дози.

По време на многократното прилагане през интервали от 3 седмици не е отбелязано клинически значимо кумулиране на ралтитрексед в плазмата на пациенти с нормална бъбречна функция.

С изключение на очакваното интрацелуларно превръщане в полиглутамати, ралтитрексед се екскретира предимно (приблизително 50%) в непроменен вид с урината. Ралтитрексед се екскретира и с фекалиите като приблизително 15% от радиоактивната доза се елиминира за период от 10 дни. При на изпитването с белязан [14C] ралтитрексед около половината от белязаното количество не се е отделило за периода на проучване. Това предполага, че част от дозата ралтитрексед се е задържала в тъканите, вероятно под формата на полиглутамати на ралтитрекседа, след края на периода на измерване (29 дни). Следи от белязания препарат са били открити в червените кръвни клетки на ден 29. Фармакокинетиката на ралтитрекседа не зависи от възрастта и пола. Фармакокинетиката при деца не е изследвана. Слабо изразено до умерено чернодробно увреждане е довело до леко намаление на плазмения клирънс под 25%. Слабо изразено до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс от 25 до 65 мл/мин) е довело до значително намаление на плазмения клирънс на ралтитрекседа (приблизително 50%).

Предклинични данни за безопасност, които имат отношение към предписващите лекари

Периваскуларната поносимост при изследвания върху животни не е показала значителна реакция на дразнене.

Остра токсичност

Приблизителната стойност на LD50 за мишки и плъхове е 875-1249 мг/кг и съответно >500 мг/кг . При мишки стойности от >= 750 мг/кг довели до смърт, дължаща се на генерализирана токсичност .

Хронична токсичност

По време на едномесечно проучване с непрекъснато третиране и шестмесечно проучване с интермитентно третиране на плъхове токсичността е била свързана изцяло с цитотоксичното естество на лекарството. Основните прицелни органи са били стомашно-чревния тракт, костния мозък и тестисите. Подобни проучвания при кучета, при които кумулативните дозови нива са били подобни на тези, прилагани клинично, са разкрили само промени в пролифериращите тъкани, свързани с фармакологичното действие. Прицелни органи при кучетата са били подобни на тези при плъховете.

Мутагенност

Томудекс не е бил мутагенен при изследване с теста на Ames или допълнителни тестове, използващи Е. coli или овариални клетки на китайски хамстери. Томудекс причинява повишено ниво на хромозомни увреждания при изпитване върху човешки лимфоцити in vitro. Този ефект се подобрява чрез добавяне на тимидин, като по този начин се потвърждава, че той се дължи на антиметаболитната същност на лекарството. Микронуклеус тест на плъхове in vivo е показал, че при цитотоксични дозови нива Томудекс може да причини хромозомни увреждания на костния мозък.

Репродуктивна токсичност

Проучванията на фертилитета при плъхове показва, че Томудекс може да причини увреждане на фертилитета при мъжа. Фертилитетът се възвръща към нормата три месеца след прекратяване на третирането. Томудекс причинява ембриолеталност и фетални аномалии при бременни плъхове.

Канцерогенност

Няма достатъчно данни за канцерогенния потенциал на Томудекс.

Фармацевтични данни

Помощни вещества

Несъвместимости

Понастоящем няма информация относно несъвместимостите и поради това Томудекс не трябва да се смесва с други лекарства.

Срок на годност

Срокът на годност на Томудекс при 25°C, защитен от светлина, е 18 месеца. След разтварянето му Томудекс остава химически стабилен 24 часа при температура 25°C и светлина. (препоръки за условията за съхранение вж. Указание за употреба/работа с препарата)

Специални условия за съхранение

Да се съхранява при температури под 25°C, защитен от светлина.

Вид и съдържание на флаконите

Томудекс се произвежда във флакони от 5 мл от неутрално стъкло тип 1 с гумена запушалка и алуминиево запечатване и пластмасов предпазител. Флаконите са опаковани в картонени кутии по един за да бъдат предпазени от светлината.

Указание за употреба/работа с препарата

Всеки флакон, съдържащ 2 мг ралтитрексед, трябва да се разтвори с 4 мл стерилна вода за инжекции, за да се получи разтвор, съдържащ 0.5 мг/мл.

Подходящата доза от разтвора се разрежда в 50 - 250 мл 0.9% натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза (декстроза) и се въвежда чрез кратка интравенозна инфузия в продължение на 15 минути.

Томудекс не съдържа консервант или бактериостатично средство или материалите, предназначени за разтваряне или разреждане. Поради това Томудекс трябва да се разтвори и разреди при асептични условия и се препоръчва разтворите Томудекс да се използват колкото е възможно по-бързо. Разтвореният Томудекс може да се съхранява в хладилник (2-8°C) в продължение на 24 часа.

В съответствие с установените правила препоръчва се след разреждане с 0.9% натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза (декстроза) приложението на сместа да започне колкото е възможно по-скоро след смесването. Смесеният разтвор трябва да се използва напълно или да се изхвърли до 24 часа след разтварянето на Томудекс за интравенозно инжектиране.

Няма нужда разтворените и разредените разтвори да се пазят от светлина.

Да не се съхраняват частично използувани флакони или разредени разтвори за бъдеща употреба при други пациенти.

Всяка неизползвана ампула или приготвен разтвор трябва да се изхвърлят по начин, подходящ за цитотоксични лекарства.

Томудекс трябва да се разтваря за инжектиране от обучен персонал в зоните, определени за приготвяне на цитотоксични препарати. Бременни жени не трябва да работят с цитотоксични препарати от рода на Томудекс.

Разтварянето обикновено трябва да се извършва в частично изолирано пространство с отсмукване, напр. в бокс с ламинарен поток, а работните повърхности трябва да бъдат покрити с абсорбираща хартия с едностранно пластмасово покритие за еднократна употреба.

Трябва да се носи подходящо защитно облекло, включващо обикновени хирургически ръкавици за еднократна употреба и очила. В случай на контакт, кожата трябва да се измие обилно с вода. При пръсване в окото то трябва да се промива с чиста вода в продължение на най-малко 10 минути, като клепачите се разтворят настрани. Да се потърси лекарска помощ.

Всяко разливане трябва да се почисти по обичайните начини.

Отпадъчните материали трябва да се отстранят чрез изгаряне, по начин, съответстващ на указанията за работа с цитотоксични препарати.

Фирма производител и адрес

Дата на редактиране на текста

м. октомври 1997 г.