CHT Co.

Topamax ® (topiramate) – клинична ефективност и безопасност

Литературен обзор

Допълваща терапия при пациенти с незадоволителен контрол над парциалните припадъци

Въведение

Епилепсията е заболяване, което съпътства човечеството през цялата негова история. Изхождайки от съвременните епидемиологични проучвания, болестността й е от 0.5% до 1%, което означава, че около 50 млн. жители на планетата страдат от епилепсия. Смята се, че 2-5% от хората на земята са преживели някакво пристъпно състояние през техния живот. Епилептичните пристъпи се делят на парциални и генерализирани. Парциалните се предизвикват от активирането на ограничен брой неврони, обичайно в едната хемисфера, като тази активация може да запази своята ограниченост или да се разпространи и в другите участъци на мозъка. Генерализираните припадъци се предизвикват от активирането на голям брой неврони и в двете хемисфери, с последващо бързо разпространение по цялата мозъчна кора. Парциалните пристъпи със или без вторична генерализация са най-честата форма и се срещат при около 60% от пациентите. 20 – 30% от пациентите са резистентни към основните медикаменти, което налага комбиниране на терапията.

Topamax^® (topiramate) е сулфамат-субституиран монозахарид, чийто профил на действие при животни се доближава до този на фенитоин и карбамазепин. Тоpiramate се резорбира бързо и лесно, като пиковата плазмена концентрация се достига за 2 – 4 часа. Бионаличността му е > 75%. Елиминационният му полуживот е 19 – 23 часа. Около 15% от приетата доза се свързва с плазмените протеини. Двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания са проведени в 10 центъра в Европа и в 58 центъра в САЩ. Общо в проучванията са били рандомизирани 743 пациенти, от които 527 са получавали Topamax^®. Метаанализът на получените резултати показва, че Topamax^® в дози 200 и 400 mg/дневно намалява с 30% до 48% месечната честота на пристъпите, а при доза от 200 до 1000 mg/дневно – с 17% до 54%. Тези резултати се запазват стабилни и при продължително приложение на Topamax^®, от 2 до 5 години, без да е необходима промяна на дозата. Самите пациенти са определили ефекта от приложението на Topamax^®, като добър и отличен, при доза 200 – 400 mg/дневно, в 43 до 62%. Като монотерапия, при доза 1000 mg/дневно, в 46% е постигнато повече от 50% намаление на пристъпите, а в 13% липса на такива.

Topamax^® е приложен при деца с резистентни форми на парциални пристъпи и/или с генерализирани припадъци, и при такива със синдром на Lennox – Gastaut. Резултатите показват в 75% от болните намаление с повече от 50% на пристъпите.

Най-често съобщаваните странични реакции са отпадналост и сомнолентност, като те са обратими и тяхната честота зависи от продължителността на титриращия период.

Всичко това прави Topamax^® надеждно антиепилептично средство за болните с резистентни форми на заболяването.

Ключови думи: епилепсия, лечение, парциални пристъпи, topiramate

Topamax^® (Topiramate) – клинична ефективност и безопасност

Епилепсията е заболяване, което съпътства човечеството през цялата негова история. То присъства в новия завет, където Христос дава причастие на момче с припадъци, в описанието на литературни герои, като Отело и Юлий Цезар на Шекспир, или като диагнозата на такива гении, като Достоевски и Ван Гог (14). През средновековието епилепсията се е смятала за белег на Западната цивилизация, поради това, че религиозни мислители като Св. Пол и Мартин Лутер са страдали от нея. Изхождайки от съвременните епидемиологични проучвания болестността й е от 0.5% до 1%, което означава, че около 50 млн. жители на планетата страдат от епилепсия. Смята се, че 2-5% от хората на земята са преживели някакво пристъпно състояние през техния живот. Повече от 40% от болните, страдащи от епилепсия, имат съпътстващи интелектуални, поведенчески и неврологични нарушения, които оказват влияние и на пароксизмалното заболяване. За съжаление, смъртността при тези болни е два до три пъти по-висока в сравнение с останалата популация в същата възраст (13).

В заболяването епилепсия се включват редица симптоми, проявяващи се с повтарящи се пристъпи с различни характеристики. Основно те се делят на парциални и генерализирани. Парциалните се предизвикват от активирането на ограничен брой неврони, обичайно в едната хемисфера, като тази активация може да запази своята ограниченост или да се разпространи и в другите участъци на мозъка. Генерализираните припадъци се предизвикват от активирането на голям брой неврони и в двете хемисфери, с последващо бързо разпространение по цялата мозъчна кора. Точното идентифициране на вида припадък е от особена важност за диагнозата, прогнозата и подбора на фармакологичната терапия. Парциалните пристъпи със или без вторична генерализация са най-честата форма и се срещат при около 60% от пациентите (13). Те са със значително по-неблагоприятна прогноза в сравнение с първично генерализираните пристъпи. Това налага адекватно лечение, целящо недопускане на възникването им. Първият ефективен медикамент от тази група бе фенобарбиталът, като неговото използване е започнало в далечната 1912 година. По-късно, през 1938 година, се появява фенитоинът. Между 1938 и 1982 година са регистрирани други шест антиепилептични медикаменти (9). За съжаление, 20 – 30% от пациентите са резистентни към тези медикаменти, като монотерапия, което налага тяхното комбиниране. В определена част от пациентите това довежда до нежелани странични ефекти, особено от страна на централната нервната система и идиосинкритични реакции. Това определя необходимостта от създаването на нови, високо ефективни и с минимални странични ефекти медикаменти. По етични съображения не е възможно провеждането на плацебо-контролирани монотерапевтични проучвания. В началото новите антиепилептични медикаменти се изпитват като допълваща терапия при пациенти, с незадоволителен контрол по отношение на припадъците с досега прилаганите антиепилептични медикаменти. По същите съображения клиничните проучвания с нови медикаменти при деца не се провеждат, докато не бъде доказана достатъчно добра ефективност и безвредност при възрастни.

През последните двадесет години бяха направени значителни открития по отношение на патогенезата на епилептичните пристъпи. Две са основните причини за възникването им. Първата, това е хипофункцията на основния инхибиращ мозъчен невротрансмитер гама аминомаслената киселина – GABA (5). Втората е повишената функция на аминокиселините глутамат и аспартат, които са и основни ексцитаторни невротрансмитери в мозъка (3). Това откри нова ера в създаването на антиепилептични медикаменти с молекулярен дизайн. Topamax^® (topiramate) е сулфамат-субституиран монозахарид, чийто профил на действие при животни се доближава до този на фенитоин и карбамазепин. Той е ефективен при блокиране на електропредизвиканите припадъци при животни и не е ефективен при химичнопредизвиканите такива. Прекратява разпространението на биоелектричната активност и в значително по-малка степен повишава прага на чувствителнност на тъканите, чрез повлияване на натрийзависимия акционен потенциал. Намалява екстрацелуларното ниво на глутамат и аспартат, но не и на GABA- и таурина в хипокампа на плъхове. Тоpiramate потенцира GABA- индуцираното навлизане на хлориди в култура от церебрални гранулирани клетки у плъхове (2). Topamax^® се резорбира бързо и лесно, като пиковата плазмена концентрация се достига за 2 – 4 часа. Бионаличността му е > 75%. Приет заедно с храна, степента на абсорбция се намалява умерено. Елиминационният полуживот на топирамат е 19 – 23 часа и не зависи от дозата. Плазмената му концентрация се повишава два пъти при повтарящи се дози, в сравнение с единичната доза. Това се дължи на дългия му плазмен елиминационен полуживот 20 – 30 часа. Около 15% от приетата доза се свързва с плазмените протеини. Едновременното приложение на топирамат с карбамазепин, фенитоин и валпроати не повлиява плазмените им концентрации (1).

Клиничната ефективност на Topamax^® (topiramate), като допълваща терапия при пациенти с парциални пристъпи, със и без вторична генерализация, е проследявана в шест двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Те са проведени в 10 центъра в Европа и в 58 центъра в САЩ. Общо в проучванията са били рандомизирани 743 пациенти, от които 527 са получавали Topamax^®. В пет от проучванията медикаментът е бил добавян към два други антиепилептични медикаменти, а в едно – към един основен (12). Пациентите, включени в проучванията, са с дългогодишна давност на заболяването – средна продължителност 11.7 години. Дизайнът им изисква включването на пациенти, които са имали най-малко един пристъп седмично в предходния период. Те са преминали последователно през титриращ и лечебен период. Topamax^® (topiramate) е бил прилаган в дози 200, 400, 600, 800 или 1000 mg/дневно.

Титриращият период е бил три седмици за европейското и единадесет за американското проучване. Ефективността е оценявана според броя пристъпи по време на лечебния период, отразени в дневниците на пациентите. Метаанализът на получените резултати показва, че Topamax^® в дози 200 и 400 mg/дневно намалява с 30% до 48% месечната честота на пристъпите, а при доза от 200 до 1000 mg/дневно, средният процент на намаляване на месечните пристъпи е в границите 17% до 54%. При простите парциални пристъпи намаляването е с 57%, при комплексните палциални – с 43%, а при вторично генерализираните тонично-клонични – с 58%. Тази ефективност не зависи от пола на болните, предхождащата честота на пристъпите или вида на прилаганите преди това медикаменти. Според тези проучвания минималната терапевтична доза е 200 mg/дневно. Същите проучвания показват, че при доза от 200 до 400 mg/дневно, 27% до 47% от пациентите имат най-малко 50% намаление на броя на парциалните пристъпи. Този процент от пациенти съвсем слабо се увеличава при увеличаване на дневната доза до 600 – 800mg/дневно. В 67% от пациентите има най-малко 25% намаление на пристъпите, а в 21% от тях има намаление повече от 75% (10). Тези резултати се запазват стабилни и при продължително приложение на Topamax^®, от 2 до 5 години, без да е необходима промяна на дозата. При проведеното проучване в САЩ сигнификантно повече пациенти са показали най-малко 50% намаление на месечните парциални пристъпи в сравнение с плацебо, при доза 400 и 600 mg/дневно (6). Намаление с повече от 50% на вторично генерализираните тонично-клонични пристъпи се наблюдава в 57% от пациентите, а в едно от тези проучвания е установена липса на такива пристъпи в 36% от болните. Самите пациенти са определили ефекта от приложението на Topamax^®, като добър и отличен, при доза 200 – 400 mg/дневно, в 43 до 62%. Обект на проучване е била и ефективността на медикамента според продължителността на титриращия период. Максималната дневна доза от 400 mg в едната група е достигната за осем, а в другата за три седмици. Резултатите показват, че няма разлика в броя на пациентите, получили повече от 50% намаление на месечните пристъпи в двете групи. Наблюдавана е тенденция за увеличаване броя на пациентите, при които няма припадъци, в групата с по-дълъг титриращ период.

Тези добри резултати от приложението на Topamax^®, като допълваща терапия, са дали основание за проучване ефективността и безопасността му като монотерапия. Включени са пациенти, лекувани с един или два антиепилептични медикаменти, които в предхождащите осем седмици са имали най-малко по един парциален припадък, със или без вторична генерализация, седмично. Началната доза на Topamax^® е била 100 mg/дневно, която постепенно е покачвана до 1000 mg/дневно. Другите медикаменти постепенно са били спирани. Резултатите показват, че при доза 1000 mg/дневно в 46% е постигнато повече от 50% намаление на пристъпите, а в 13% липса на такива (11). От включените в това проучване преди седем години 136 пациенти, 33% успешно са продължили монотерапия с Topamax^®, при средна дневна доза 894 mg, а 62% от тях нямат припадъци през последните три месеца от проучването.

Най-добрият метод за доказване на ефективността и безопасността на даден нов медикамент е този, при който той се сравнява директно с други, прилагани вече медикаменти. При епилепсията, поради етични съображения, такива сравнителни проучвания не се провеждат. В тези случаи резултатите от клиничните изследвания, с еднакъв дизайн за всеки медикамент, се съпоставят. По този начин са съпоставени резултатите от проведените клинични проучвания, като допълваща терапия, с габапентин, ламотрижин, тиагабин, топирамат, вигабатрин и зонизамид. Анализът на тези резултати показва, че при лечение с Topamax^® се повлияват по-голям процент болни (с повече от 50% намаление на месечните пристъпи) и по-малък процент от тях се нуждаят от допълнително лечение (8).

Заболеваемостта от епилепсия е значително по-висока в детската възраст. За да бъдат приложени дадени антиепилептични медикаменти в тази възраст, те трябва да са доказали своята ефективност при възрастни. Представените резултати доказват това, поради което Topamax^® е приложен при деца с резистентни форми на парциални пристъпи и/или с генерализирани припадъци, и при такива със синдром на Lennox-Gastaut. В условията на отвореното проучване Topamax^® е включен, като допълваща терапия, при 18 болни с този синдром. Началната доза е била 1 mg/kg/дневно, като дозата постепенно е покачвана до 9 mg/kg/дневно. Десет от болните са отпаднали от изследването по различни причини, а при останалите 8 то е продължило средно 31 месеца. Резултатите показват в 75% от болните намаление с повече от 50% на пристъпите. Тоничните, атоничните, атитипичните абсанси и генерализираните тонично-клонични пристъпи са редуцирани с повече от 50% при 80% от децата, а комплексните парциални припадъци са намалели с повече от 50% при половината от тях (7). В последствие тези резултати са били потвърдени при двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Topamax^® е проучван и при деца с парциални пристъпи, със или без вторична генерализация, извън синдрома Lennox-Gastaut. Средната терапевтична доза е била 6/mg/нg/дневно. Пристъпите са намалели с повече от 50% при 64% от болните деца и 19% от тях не са получили припадък в продължение на 3 месеца (4). Две мултицентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания и едно отворено проучване са изследвали ефективността на Topamax^® при болни на възраст от 3 до 60 години с незадоволителен контрол върху първично генерализирани тонично-клонични припадъци. Той е добавян към предхождащата терапия, като дозата му постепенно е увеличавана до 6 mg/kg/дневно. Обобщените резултати показват намаляване на броя на пристъпите с 57% в сравнение с изходните данни. След повече от 3 месеца лечение в 6% от болните не са наблюдавани пристъпи.

Проведените контролирани двойно-слепи проучвания с Topamax^®, като допълваща или монотерапия показват значителен клиничен ефект при болни с резистентни форми на парциални припадъци, със или без вторична генерализация, при деца със синдром на Lennox-Gastaut и при деца и възрастни с първично генерализирани тонично-клонични пристъпи. Странични реакции при приложението на Topamax^®, като отпадналост и сомнолентност, се наблюдават и при повечето антиепилептични медикаменти. При Topamax^® те са обратими и тяхната честота зависи от продължителността на титриращия период. В клиничните проучвания не са установени хематологични, чернодробни, панкреатични или реакции на свръхчувствителност, характерни за другите антиепилептични средства. Всичко това прави Topamax^® надеждно антиепилептично средство за болните с резистентни форми на това заболяване.

1. Bialer, M. Comperative pharmacokinetic of the newer antiepileptic drugs. Clin. Pharmacokinet., 1993, 24, 441-452.
2. Brown, S. D., Wolf, H. H., Swinyard, E. A. The novel anticonvulsant topiramate enhances GABA-mediated chloride flux [abstract]. Epilepsia, 1993, 23, 441-452.
3. Dingledine, R., McBain, C. J., McNamara, J. D. Exitatory amino acid receptor in epilepsy. Trends. Neurosci., 1990, 11, 334-338.
4. Elterman, R., Glauser, T. A., Ritter, F. J., Reife, R., Wu S-C, Topiramate YP Study Team. Efficacy and safety of topiramate in partial seizures in children. Presented at 49^th Annual Meeting of American Academy of Neurology, April 15-17, 1997, Boston, MA.
5. Fariello, R.G., Forchetti, C. M., Fisher, R. J. GABAergic function in relation to seizure phenomena. In: Fisher, R. S., Coyle, J. T., eds. Neurotransmitters and epilepsy. New York: Wiley-Liss, 1991, 77-94.
6. Faught, E., Wilder, B. J., Ramsay, R. E. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600- mg daily dosage. Neurology, 1996, 46, 1678-1683.
7. Glauser, T. A. Topiramate. Sem. Pediatr. Neurl., 1997, 4, 34-42.
8. Marson, A. G., Kadir, Z. A., Chadwick, D. W. New antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. B. M. J., 1996, 313, 1169-1174.
9. Mattson, R. H., Cramer, J. A., Collins, J. E. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenitoin and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N. Engl. J. Med., 1985, 313, 145-151.
10. Reife, R., Pledger, G., Lim, P., Karim, R. Patients achieving 75% and 100% seizure reductions in double-blind trials of topiramate. Epilepsia, 1997, 38 (suppl 3), abstract, in press.
11. Sachedeo, R. C., Reife, R. A., Lim, P., Pledger, G. Topiramate monotherapy for partial onset seizures. Epilepsia, 1997, 38, 294-300.
12. Sharief, M., Viteri, C., Ben-Menachem, E. Double-blind, placebo-controlled study of topiramate in patients with refractory epilepsy. Epilepsy. Res., 1996, 25, 217-224.
13. Shorvon, S. D. Epidemiology, classification natural history and genetics of epilepsy, Lancet, 1990, 336, 93-96.
14. Ozer, I. J. Images of epilepsy in literature. Epilepsia, 1991, 32, 798-809.

Адрес за кореспонденция: