CHT Co.

Bristol-Mayers Squibb Co.: Zerit

Количествен и качествен състав

Капсули, всяка от които съдържа 15, 20, 30 или 40 mg ставудин (d4T).

Прах за разтвор за орално приложение, съдържащ 1 mg/ml ставудин в разтвор от 200 мл.

Лекарствена форма:

капсули и прах за разтвор за орално приложение.

Клинични особености

Терапевтични индикации

За лечение на инфектирани с HIV възрастни и деца с прогресивен или напреднал имунодефицит.

Дозировка и начин на приложение:

Препоръчителната начална доза е:

Препоръчителната начална доза е:

За постигане на оптимална абсорбция, Zerit трябва да се приема на празен стомах /т.е. поне 1 час преди ядене/, но ако това не е възможно, може да се приема с лека храна. Zerit може да се взема също така, като капсулите се отворят внимателно и съдържанието им се смеси с храна.

Терапията трябва да се провежда от лекар с опит при лечение на HIV инфекции.

Регулиране на дозировката:

Периферната невропатия обикновено се характеризира с наличие на скованост, мравучкане или болка в краката и/или ръцете. Ако тези симптоми се развият, Zerit трябва да бъде спрян. Свързаната със ставудин периферна невропатия би трябвало да изчезне, ако терапията е прекъсната своевременно, въпреки че при някои пациенти симптомите могат временно да се изострят след прекъсването й. Ако симптомите изчезнат, лечението със Zerit може да продължи с 50% от предишната доза.

Клинично значимо повишаване на чернодробните трансаминази (ALT и AST над 5 пъти над ГРС) трябва да бъде разглеждано по същия начин, както периферната невропатия.

При чернодробна недостатъчност: не е необходимо начално редуциране на дозата.

При бъбречна недостатъчност: препоръчват се следните дозировки:

Пациенти на хемодиализа трябва да приемат Zerit след приключване на хемодиализата и същевременно в дни, когато не са на диализа.

Противопоказания

Zerit е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към ставудин или към останалите му съставки.

Специфични предупреждения и предпазни мерки при прилагането на медикамента:

Най-важната клинично значима токсична изява на Zerit e периферната невропатия, която изисква намаление на дозата. Периферната невропатия е свързана с други нуклеозидни аналози и със самата HIV инфекция. Пациентите с прекарана периферна невропатия са с повишен риск от развитие на невропатия. Ако в такива случаи се налага приложението на Zerit, то трябва внимателно да се мониторира.

Приблизително 5% от пациентите на лечение със Zerit, с прекаран по-рано панкреатит, развиват заболяването, в сравнение с приблизително 2% заболели пациенти, които не са прекарали панкреатит.

Клинично значимите повишения на ALT и AST могат да наложат промени в дозировката.

Лактозна ацидоза: При използването на нуклеозидни аналози се съобщава за случаи на лактозна ацидоза (при липса на хипоксемия), свързвани обикновено с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза.

Лечението с нуклеозидни аналози трябва да се прекрати при бързо повишаване на нивата на аминотрансферазите, прогресивна хепатомегалия или метаболитна / лактозна ацидоза с неизвестна етиология.

Трябва са се действа предпазливо, когато се прилагат нуклеозидни аналози на всеки пациент (особено жени с наднормено тегло) с хепатомегалия, хепатит или други известни рискови фактори за чернодробно заболяване. Състоянието на такива пациенти трябва да се следи отблизо.

Старческа възраст (гериатрия): Zerit не е изследван специално при пациенти над 65-годишна възраст.

Деца под 3 месеца: Не съществува достатъчно документация за използването на Zerit при деца под 3-месечна възраст.

Пациенти с диабет: При разтваряне на праха за разтвор за орално приложение, в разтвора се съдържат 50 mg/ml захароза.

При пациенти с лактозна непоносимост: капсулите съдържат лактоза (между 120 и 240 mg в зависимост от твърдостта на капсулата). Смята се, че това количество е недостатъчно да предизвика специфичните симптоми на непоносимост.

Профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii (PCP): в основните клинични изпитания, случаите на PCP сред пациенти, които не получават сулфаметоксазол – триметоприм за профилактика, са повече в групата на лекувани със ставудин, отколкото сред пациентите на зидовудин. За пациенти, които са на лечение със ставудин, сулфаметоксазол-триметоприм се препоръчва като средство на избор при необходимост от профилактика на PCP.

Лекарствени и други взаимодействия

Тъй като ставудин се секретира активно през бъбречните тубули, възможни са взаимодействия с другите активно секретиращи се лекарства.

Зидовудин може да инхибира интрацелуларното фосфорилиране на ставудина, следователно едновременната употреба на зидовудин и ставудин не се препоръчва. Активацията на ставудин също се инхибира от doxorubicin, но не от други лекарства, използвани при HIV- инфекции и които се фосфорилират по същия начин, напр. didanosine, zalcitabine, ganciclovir и foscarnet.

Бременност и лактация:

Ембрио-фетална токсичност е доказана при експериментални животни само при високи дози. Клиничен опит от прилагане на препарата при бременни жени няма. Поради отсъствие на допълнителни данни, по време на бременност ставудин трябва да се предписва само при специални съображения.

Едно eх vivo проучване, при което се използва модел на човешка плацента на термин, показва, че ставудин достига до феталната циркулация чрез обикновена дифузия. Изследване при плъхове показва преминаване през плацентарната бариера на ставудин с приблизителна концентрация във фетуса равна на 50% от тази в майчината плазма.

Наличните данни за отделяне на ставудин в майчиното мляко са недостатъчни, за да може да се прецени рискът за детето. Проучвания при плъхове в период на лактация показват, че ставудин се екскретира в млякото. Следователно, майките трябва да бъдат инструктирани да прекъснат кърменето преди да започнат приема на Zerit. Някои медицински специалисти препоръчват инфектираните с HIV жени изобщо да не кърмят своите деца, за да се избегне предаването на HIV вируса.

Ефекти върху способностите за шофиране и работа с машини

Не съществуват данни за повлияване от Zerit.

Нежелани ефекти

Много от сериозните нежелани ефекти, съобщавани в клиничните изпитвания на Zerit, се свързват с развитието на HIV инфекцията или с нежеланите ефекти от придружаващата терапия.

При възрастни: Клинически най-значимата токсична проява е дозо-зависимата периферна невропатия. В едно разширено проучване, включващо приблизително 12000 пациенти с напреднала форма на заболяване от СПИН (средно CD4: 44 клетки/mm³) и предшестваща продължителна терапия с други антиретровирусни нуклеозиди, годишната честота на невропатията е 24% и 19% за пациенти, получаващи респективно по 40 или 20 mg два пъти дневно ставудин. Интензитетът на тези оплаквания е бил слаб и пациентите обикновено са получавали облекчаване на симптомите след редуциране на дозата или прекъсване на лечението. Необходимостта от 24-седмично преустановяване на лечението поради невропатия в тези групи пациенти е респективно 13% и 10% за двете дози.

В сравнително клинично проучване на безопасността при пациенти в по-малко напреднал стадий на HIV инфекция (средно CD4: 250 клетки/mm³), средната продължителност на лечението със Zerit е била 79 седмици в сравнение с 53 седмици със зидовудин. Наблюдавани са безсимптомни повишения на ALT и AST (5 пъти над ГРС) по време на лечение със Zerit. Годишната честота на развитието на периферна невропатия в това сравнително проучване е 12% за Zerit и 4% за зидовудин.

При използване на нуклеозидни аналози се съобщава за случаи на лактозна ацидоза, обикновено свързани с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза.

В 2-3% от пациентите, участвали в клиничните изследвания, се съобщава за панкреатит, понякога с фатални последствия.

Други нежелани реакции, за които се съобщава при повече от 5% от пациентите в сравнителното проучване със зидовудин и които са отчитани потенциално за нежелани реакции, включват: главоболие, фебрилитет, неразположение, диария, запек, диспепсия, астения, анорексия, гадене и повръщане, пневмония, болки в гърдите, корема и гърба, миалгия, артралгия, безсъние, депресия, неспокойствие, грипоподобен синдром, изпотяване, замаяност, диспнея, алергични реакции, макулопапулозен обрив, сърбеж, доброкачествени кожни неоплазми, периферни неврологични симптоми, невропатия, лимфаденопатия и неоплазми.

Отклоненията в лабораторни тестове в същото изследване не са чести. Установени са клинически значими повишения на ALT и AST, респективно при 13% и 11% от лекуваните със Zerit и съответно при 11% и 10% при лекуваните със зидовудин. Алкалната фосфатаза е била над 5 пъти над ГРС, а билирубинът над 2,5 пъти над ГРС при 1% от получаващите Zerit и респективно при 0% и 3% при получаващите зидовудин. Съобщава се за неутропения при 5% и 9% (<750 клетки/mm³); тромбоцитопения (тромбоцити <50000/mm³) при 3% от получаващите Zerit и зидовудин; амилаза (> 1.0 пъти над ГРС) съответно при 23% и 22% от получаващите Zerit и зидовудин.

При деца: Нежеланите ефекти и сериозни лабораторни отклонения обикновено са същите по тип и честота като тези, които се наблюдават при възрастните. По-рядко се наблюдава клинично значима периферна невропатия.

Предозиране

Изследвания при възрастни пациенти, третирани с дози до 12 пъти повече от препоръчваните, не са установили прояви на остра токсичност. Усложненията при хронично предозиране могат да включват: периферна невропатия и нарушение на чернодробната функция. Средният хемодиализен клирънс на ставудина е 120 ml/min. Няма данни за пълно елиминиране на ставудина при свръхдозиране. Не е изяснено дали ставудин се отстранява чрез перитонеална диализа.

Фармакологични свойства

Фармакодинамика

Фармако-терапевтична група: антивирусно средство, ATC код J05AX04.

Ставудин е тимидинов аналог и е антивирусно средство с установена in vitro активност спрямо HIV вируса в човешки клетки. Той се фосфорилира от клетъчните кинази до ставудинтрифосфат, който инхибира вирусната обратна транскриптаза чрез конкуриране с естествения субстрат тимидинтрифосфат. Той също така инхибира вирусната ДНК синтеза, причинявайки прекъсване на ДНК веригата.

Щамове HIV-1 с намалена чувствителност към ставудин са изолирани след пасаж in vitro и при изолати от някои пациенти след лечение. Съществуват малко данни обаче, които насочват към развитие на резистентност на HIV вируса към ставудин in vivo или към развитие на кръстосана резистентност към други нуклеотидни аналози.

Ефикасността на монотерапия със ставудин по отношение на намаляване проявите на СПИН и смъртни случаи е демонстрирана при възрастни пациенти след продължителна монотерапия със зидовудин. При деца профилът на безопасност на монотерапията със ставудин е проучен при нелекувани до този момент пациенти. Безопасната употреба при вече лекувани деца се подкрепя от несравнителни данни, които показват приемлива толерантност. Ставудин е изследван в комбинация с други антиретровирусни препарати, напр. didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir и nelfinavir. За тези комбинации не се съобщава за нови или по-изявени проблеми, свързани с безопасността, но клиничният опит е все още доста ограничен. Зидовудин не се препоръчва за употреба в комбинация със ставудин.

Фармакокинетика

При възрастни: Абсолютната бионаличност е 86 ± 18%. След многократно орално прилагане на дози от 0.5 - 0.67 mg/kg е получена стойност на Сmax 810 ± 175 ng/ml. С max и AUC се повишават пропорционално на дозите в следните граници: интравенозно 0.0625 - 0.75 mg/kg и орално 0.033 - 4.0 mg/kg.

Едно проучване с асимптоматични пациенти показва, че системната експозиция е същата, докато C max е по-ниска и T max е по-високо при прилагане на ставудин на гладно или след стандартна храна с високо маслено съдържание.

Обемът на разпределение при достигане на равновесното състояние е 46 ± 15 l. Нива на ставудин в цереброспиналната течност не e било възможно да се определят до поне 2 часа след орална употреба. Четири часа след прилагане, съотношението цереброспинална течност/плазма е било 0.39 ± 0.06. Ставудин не се свързва с белтъците и се разпределя по равно между еритроцитите и плазмата. Не е наблюдавано значимо кумулиране на ставудин при повторни приеми на всеки 6, 8 или 12 часа.

Времето на полуелиминиране е 1.3 ± 0.2 часа след единична доза; 1.4 ± 0.2 часа след многократен прием и не зависи от дозата. In vitro ставудинтрифосфатът има време на полуелиминиране от клетката от 3.5 часа в СЕМ Т-клетките и в мононуклеарните клетки на периферната кръв след прием два пъти на ден.

Тоталният клирънс на ставудин е 600 ± 90 ml/min, бъбречният клирънс - 240 ± 50 ml/min, което говори за активна тубулна секреция, заедно с гломерулна филтрация. След венозно въвеждане 42% ± 7% от дозата се екскретират непроменени с урината. Стойностите след единичен или многократен перорален прием са респективно 34 ±5% и 40 ± 12%. Останалите 60% от лекарството се елиминират вероятно по ендогенни пътища.

Метаболизмът на ставудин при хора не е изяснен. След инкубация на белязан ставудин с късчета от човешки черен дроб 87% от активността е свързана с изходното вещество, 2% се метаболизира до тимин и 7% се свърза с неидентифицирани полярни съединения. При маймуни приблизително 48% и 0,1% от активността се възстановява съответно в урината и във фекалиите. Непромененият ставудин е отговорен за приблизително 92% от тоталната уринарна активност (около 44% от дозата), а тиминът, b-аминомаслената киселина, и един неидентифициран метаболит за около 1% всеки един от тях. Останалата част от дозата вероятно се метаболизира по катаболитните и отделителните пътища на пиримидина.

Фармакокинетиката на ставудин не зависи от времето, тъй като отношението между AUC (ss) в равновесно състояние и AUC (0-t) след първата доза e приблизително 1. Вътреиндивидуалните и междуиндивидуалните различия във фармакокинетичните характеристики на ставудин при перорално прилагане са малки, съответно около 15% и 25%.

При стари хора: Фармакокинетиката при стари хора не е изучена.

При деца: Фармакокинетичните профили след първата доза и при равновесно състояние са близки, без наличие на кумулиране на ставудин при използваните дози (0.125 до 2 mg/kg два пъти дневно). Cmax и AUC са пропорционални на дозите. Средната абсолютна бионаличност е 84% и 72% съответно след перорален прием на капсулите и разтвора. След едночасови венозни инфузии, средният обем на разпределение е 0.68 l/kg. Концентрациите в цереброспиналната течност варират между 16 и 125% от плазмените концентрации. Средното време на полуелиминиране след единичен перорален прием е около 1 час.

При бъбречна недостатъчност: Клирънсът на ставудин намалява с намаляването на креатининовия клирънс. Затова се препоръчва корекция на дозата на Zerit при пациенти с намалена бъбречна функция.

При чернодробна недостатъчност: Фармакокинетиката на ставудин при пациенти с чернодробна недостатъчност и с нормална чернодробна функция е подобна.

Предклинични данни за безопасност

Изследванията с експериментални животни показват ембрио-фетална токсичност при много високи експозиционни нива. Ставудин е генотоксичен при тестове in vitro с човешки лимфоцити, притежаващи трифосфорилираща активност (при които не е установена неефективна доза); при миши фибробласти и при тест за хромозомни аберации in vivo. Подобни ефекти са наблюдавани при други нуклеозидни аналози.

Ставудин е канцерогенен при мишки (чернодробни тумори) и плъхове (чернодробни тумори: холангиоклетъчен, хепатоклетъчен, смесен хепатохолангиоклетъчен, и/или васкуларен; и карцином на пикочния мехур при много високи експозиционни нива). Не е отбелязана канцерогенност при дози 400mg/kg/ден при мишки и 600 mg/kg/ден при плъхове, което съответства на експозиция 39 и 168 пъти повече от очакваната експозиция при хора, и предполага незначителен канцерогенен потенциал на ставудин в клиничната практика.

Фармацевтични особености

Списък на помощните вещества

Лекарствена несъвместимост

Не е наблюдавана.

Срок на годност

Капсули и прах за разтваряне за перорална употреба - 24 месеца.

След като прахът се разтвори, разтворът може да се съхранява до 30 дни в хладилник при температура 2-8°С.

Специални правила за съхранение

Капсули: съхраняват се в плътно затворени шишета при 15-30°C.

Прах за разтвор за перорално приложение: да се съхранява и предпазва от висока влажност на въздуха в плътно затворени шишета при 15-30°C. След приготвяне разтворът да се съхранява в плътно затворени шишета в хладилник при температури 2-8°C.

Описание на опаковката

Капсули: шишета от полиетилен с висока плътност, със защитен механизъм против отваряне на капачката от деца и изсушител за защита от влага (60 капсули в шише) или блистери от аклар/алуминий, по 14 капсули в блистер и 4 блистера (56 капсули) в опаковка.

Прах за разтвор за перорално приложение: шишета от полиетилен с висока плътност със защитен механизъм против отваряне на капачката от деца, маркирано ниво за пълнене (200 ml разтвор след получаването му) и мерителна чашка.

Начин на приложение

Прах за разтвор за перорално приложение: разтваря се във вода до получаване на обем от 200 ml разтвор (съдържание на ставудин 1 mg/ml).

1. Прибавят се 202 ml вода към оригиналното шише. Когато пациентът сам приготвя разтвора, трябва да се инструктира да долива до отбелязаната черта. Затваря се капачката.
2. Шишето трябва да се разклаща добре, докато прахът се разтвори напълно. Разтворът може да остане леко мътен.
3. За дозиране на приема се използува приложената мерителна чашка. Пациентът трябва да се инструктира да разклаща шишето добре преди да приема съответната доза.

Притежател на разрешението за употреба: