CHT Co.
CHT Co.
|
Pfizer Laboratories:
| ||||||||||||||||||||||||||||
 | Таблетките donepezil hydrochloride 5 mg съдържат 4.56 mg donepezil база. |
| Таблетките donepezil hydrochloride 10 mg съдържат 9.12 mg donepezil база. |
Таблетки филмирани
ARICEPT таблетки се прилагат за симптоматично лечение на леки до среднотежки форми на деменция на Алцхаймер.
В началото на лечението се прилага доза от 5 мг (в един прием дневно).
ARICEРT трябва да се приема перорално, вечер преди лягане. Дозата от 5 мг се прилага най-малко в продължение на 1 месец, за да може да се направи най-ранна оценка на ефекта от лечението и да се достигнат равновесни концентрации на донепезил. След клинична оценка на едномесечното лечение с доза 5 мг дневно, дозата на ARICEPT може да се повиши до 10 мг дневно (в един прием). Максималната препоръчвана доза е 10 мг дневно. Приложението на по-високи дози от 10 мг дневно не е проучено в клинични проучвания.
В плацебо-контролирани клинични проучвания не е проучено приложението на препарата за повече от 6 месеца. При прекъсване на лечението се наблюдава постепенно изчезване на благоприятните ефекти на ARICEPT. Няма данни за rebound ефект след внезапно прекъсване на терапията.
Клирънсът на донепезил не се променя при бъбречна или лека до средно тежка чернодробна недостатъчност, поради което при пациенти с тези заболявания не се налага променяне на дозата и схемата на лечение.
Не се препоръчва приложението на ARICEPT при деца.
ARICEPT е противопоказан за приложение при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към донепезил, пиперидинови деривати или някоя от неактивните съставки на лекарството. ARICEPT е противопоказан за приложение по време на бременност.
Лечението трябва да започне и да продължи под наблюдение от лекар с опит в диагностиката и лечението на деменция на Алцхаймер. Диагнозата трябва да бъде поставена съгласно общоприетите принципи (напр. DSM IV, ICD 10). Терапията с донепезил трябва да започне само в случай, че е осигурен болногледач, който редовно да следи как се приема медикамента. Поддържащото лечение може да продължи докато е от полза за болния. Следователно е необходимо да се прави периодична преоценка на клиничния ефект от лечението с донепезил. В случай, че не се намират повече доказателства за клиничен ефект, лечението трябва да се преустанови. Индивидуалното повлияване от лечението с донепезил не може да бъде прогнозирано. Не е изследвано приложението на ARICEPT при пациенти с тежка деменция на Алцхаймер, други типове деменция или други типове паметови разстройства (напр. възрастово нарушение на когнитивните функции).
Анестезия: Като инхибитор на холинестеразата има вероятност ARICEPT да потенцира сукцинилхолиновия тип мускулна релаксация по време на анестезия.
Сърдечно-съдови заболявания: Поради фармакологичното им действие, инхибиторите на холинестеразата могат да имат ваготоничен ефект върху сърдечната честота (напр. брадикардия). Възможността за такъв ефект може да е особено важна при пациенти със "синдром на синусовия възел" или други суправентрикуларни нарушения в проводната система на сърцето като синоатриален или атриовентрикуларен блок.
Стомашно-чревни заболявания: Пациенти с повишен риск от развитие на язви, напр. с анамнеза за язвена болест или такива, които приемат едновременно с ARICEPT нестероидни противовъзпалителни препарати (НСПВП) трябва да се мониторират внимателно. Клиничните проучвания с ARICEPT обаче не показват повишаване на честотата на пептична язвена болест и на кървене от стомашно-чревния тракт в сравнение с плацебо.
Урогенитални: Въпреки че не е наблюдавано при клиничните проучвания на ARICEPT, холиномиметиците могат да предизвикат обструктивни симптоми от страна на пикочния мехур.
Неврологични заболявания: Припадъци: Счита се, че холиномиметиците могат да причинят генерализирани гърчове. Повишеното предразположение към припадъци обаче може да е симптом на болестта на Алцхаймер.
Белодробни заболявания: Поради холиномиметичното им действие, инхибитори на холинестеразата трябва да се предписват много внимателно при пациенти с анамнеза за астма или обструктивна белодробна болест.
Приложението на ARICEPT едновременно с други инхибитори на ацетилхолинестеразата, агонисти или антагонисти на холинергичната система, трябва да се избягва.
Понастоящем клиничният опит с донепезил е ограничен. Поради тази причина вероятно не всички възможни взаимодействия са регистрирани. Лекарите трябва да знаят, че е възможно да възникнат нови, неизвестни до този момент взаимодействия с донепезил.
Донепезил хидрохлорид и/или някои от неговите метаболити не инхибират метаболизма на теофилин, варфарин, циметидин или дигоксин при хора. Метаболизмът на донепезил не се влияе от едновременно приложение на дигоксин или циметидин. При проучвания ин витро е установено, че изоензимите 3А4 и в по-малка степен 2D6 на цитохром Р450 участват в метаболизма на донепезил. Проучвания на лекарствени взаимодействия, проведени ин витро, са показали, че кетоконазол и хинидин, инхибитори на CYP3A4 и 2D6 респективно, инхибират метаболизма на донепезил. Следователно тези и други CYP3A4 инхибитори, като итраконазол и еритромицин и инхибитори на CYP2D6 като флуоксетин могат да инхибират метаболизма на донепезил. В проучвания при здрави доброволци , кетоконазол повишава средните концентрации на донепезил с около 30%. Ензимни индуктори като рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкохол могат да редуцират концентрациите на донепезил. Тъй като не може предварително да се прецени размера на инхибиращия или индуциращия ефект, тези лекарствени комбинации трябва да се използват много внимателно. Донепезил има потенциал за взаимодействие с антихолинергични препарати. Съществува потенциал за синергична активност при едновременно приложение с медикаменти като сукцинилхолин, други нервно-мускулни блокери или холинергични агонисти, или бета-блокери, които имат ефект върху сърдечната проводимост.
Проучвания за тератогенен ефект, проведени върху бременни плъхове с приложение на дози приблизително до 80 пъти по-високи от тези, прилагани при хора, и върху зайци с дози, надхвърлящи почти 50 пъти прилаганите при хора, не дават данни за тератогенен потенциал. При проучване, в което на бременни плъхове е прилагана приблизително 50 пъти дозата при хора от 17-ия гестационен ден до 20-ия ден след раждането, има леко повишаване на броя на мъртвите раждания и известно намаляване на преживяемостта на малките до 4-ия ден. Не е наблюдаван никакъв ефект при приложение на следващата по-ниска доза, която е била приблизително 15 пъти по-висока от дозата, прилагана при хора. ARICEPT не трябва да се прилага по време на бременност.
Не е известно дали донепезил хидрохлорид се екскретира в майчиното мляко при хора и не са проведени проучвания при кърмачки. Следователно жените, които приемат донепезил, не трябва да кърмят.
Болестта на Алцхаймер може да наруши способността за шофиране или работа с машини. Освен това донепезил може да предизвика умора, световъртеж и мускулни крампи преди всичко в началото на лечението и при повишаване на дозата. Лекуващият лекар трябва периодично да преценява дали пациентите, страдащи от болестта на Алцхаймер, могат да шофират или да работят с машини.
Най-чести нежелани лекарствени реакции (честота і 5%, два пъти по-често от плацебо) са диария, мускулни крампи, умора, гадене, повръщане и безсъние.
Други описани нежелани лекарствени реакции (честота і 5% и і плацебо) са главоболие, болка, злополука, настинка, стомашни оплаквания и световъртеж.
Рядко са наблюдавани случаи на синкоп, брадикардия, синоатриален блок и атриовентрикуларен блок.
Не са наблюдавани абнормни стойности в лабораторните тестове, с изключение на леко повишаване на серумните концентрации на мускулната креатинкиназа..
Определената средна летална доза донепезил хидрохлорид след приложение на еднократна орална доза при мишки и плъхове е 45 и 32 мг/кг, респективно, или приблизително 225 и 160 пъти максималната препоръчвана при хора доза от 10 мг дневно. Дозозависими признаци на холинергична стимулация са наблюдавани при животни и включват ограничаване на спонтанните движения, невъзможност за изправяне, олюляваща се походка, засилена лакримация, клонични гърчове, затруднено дишане, повишена саливация, миоза, фасцикулации и снижаване на повърхностната телесна температура.
Предозирането с инхибитори на холинестеразата може да доведе до холинергична криза, проявяваща се със силно гадене, повръщане, повишена саливация, изпотяване, брадикардия, хипотония, потискане на дишането, колапс и конвулсии. Възможно е да възникне изразена мускулна слабост, която може да доведе до смърт при засяне на дихателната мускулатура.
Както при всеки случай на предозиране се провеждат обичайните поддържащи мерки. Като антидот при предозиране на ARICEPT могат да бъдат използвани терциерни антихолинергици като атропин. Препоръчва се интравенозно титриране на атропин сулфат до постигане на необходимия ефект: първоначално се прилага доза от 1.0 до 2.0 мг i.v. с последващо дозиране съобразно клиничното повлияване. При едновременно приложение на холиномиметици с кватернерни антихолинергици като гликопиролат е наблюдавано атипично повлияване на кръвното налягане и сърдечната честота. Не е известно дали донепезил и/или неговите метаболити могат да се отстранят чрез диализа (хемодиализа, перитонеална диализа или хемофилтрация).
Донепезил е специфичен и обратим инхибитор на ацетилхолинестеразата, преобладаващата холинестераза в мозъчната тъкан. Донепезил in vitro е 1000 пъти по-мощен инхибитор на този ензим, отколкото на бутирилхолинестеразата - ензим, който е разпространен предимно извън ЦНС.
При пациенти с болестта на Алцхаймер, включени в клинични проучвания, приложението на ARICEPT веднъж дневно в доза 5 мг или 10 мг води до равновесно инхибиране на 63.6% и 77.3% от ацетилхолинестеразната активност (измерена в еритроцитните мембрани) респективно, при измерването й след приема на препарата. Инхибирането на ацетилхолинестеразата (АХЕ) в червените кръвни клетки от донепезил корелира във висока степен с промените в ADAS-Сog - чувствителна скала, с която се проучват определени аспекти от когнитивните функции. Не е проучен потенциалът на донепезил да променя протичането на налична периферна невропатия. Ето защо не може да се приеме, че ARICEPT може да има някакъв ефект върху прогресирането на заболяването.
В клинични проучвания е направен анализ върху заключения от 6-месечно лечение с препарата, като са използвани три критерия за ефективност: ADAS-Cog (мярка за когнитивното представяне), Клинично интервю, което се базира на впечатленията за промяна с участие на болногледача (мярка за общите функции) и Подскала за ежедневните активности на Скалата за класифициране на клинична деменция (мярка за възможностите в обществото, дома, хобита и грижа за себе си).
Пациенти, които изпълняват посочените по-долу критерии, се определят като повлияващи се от лечението.
| Повлияване = Подобряване на ADAS-Cog с минимум 4 точки. |
| Липса на влошаване в Клиничното интервю |
| Липса на влошаване по Подскалата за ежедневната активност на Скалата за класифициране на клиничната деменция |
| % Повлияване | ||
| Общ брой пациенти (n=365) | Пациенти, които подлежат на оценка (n=352) | |
| Плацебо група | 10% | 10% |
| Aricept 5 mg | 18%* | 18%* |
| Aricept 10 mg | 21%** | 22%** |
*p<0.05; **p<0.01
ARICEPT предизвиква дозозависимо, статистически значимо повишаване в процента на пациентите, които се определят като повлияващи се от лечението.
Абсорбция: Максималните плазмени концентрации се достигат приблизително 3 - 4 часа след орално приложение. Плазмените концентрации и площта под кривата нарастват пропорционално на дозата. Терминалното време на полуелиминиране на разпределение е приблизително 70 часа, така приложението на многократни дози под формата на един прием дневно има за резултат постепенно достигане на равновесни концентрации. Приблизителни равновесни концентрации се достигат до 3 седмици след започване на терапията. След като веднъж се достигнат равновесни плазмени концентрации на донепезил, съответната фармакодинамична активност показва слаба вариабилност в течение на деня.
Абсорбцията на донепезил не се повлиява от приема на храна.
Разпределение: Донепезил се свързва приблизително в 95% с човешките плазмени протеини. Свързването на активния метаболит 6-О-дезметилдонепезил с плазмените протеини не е установено. Разпределението на донепезил в различните телесни тъкани не е напълно проучено. Проведените при здрави доброволци проучвания са установили, че 240 ч след приложението на 5 мг 14С- донепезил хлорид, приблизително 28% от маркера не е бил възстановен. Това предполага, че донепезил хидрохлорид и/или неговите метаболити могат да се задържат в тялото за повече от 10 дни.
Метаболизъм/екскреция: Донепезил се елиминира какточрез отделителната система, така и чрез метаболизиране от системата на цитохром Р450 до многобройни метаболити, от които не всички са идентифицирани. След приложение на еднократна доза 5 мг от 14С- донепезил хидрохлорид, плазмена радиоактивност, изразена като процент от приложената доза, е била представена преди всичко като непроменен донепезил хидрохлорид (30%), 6-О-дезметил донепезил (11% - единственият метаболит, който проявява активност близка до тази на донепезил хлорид), донепезил-цис-N-окис (9%), 5-О-дезметил донепезил (7%) и глюкуронирания конюгат на 5-О-дезметил донепезил (3%). Приблизително 57% от цялото количество радиоактивен маркер е възстановено в урината и 14.5% във фекалиите, което дава основание да се счита, че екскрецията в урината и метаболизма са първични пътища за елиминиране. Няма данни, които да говорят за ентерохепатална рециркулация на донепезил хидрохлорид. и/или някой от неговите метаболити. Плазмените концентрации на донепезил намаляват с плазмено време на полуелиминиране от приблизително 70 часа.
Полът, расата и тютюнопушенето нямат клинично значим ефект върху плазмените концентрации на донепезил. Фармакокинетиката на донепезил не е проучвана формално при здрави доброволци в напреднала възраст или при пациенти с болестта на Алцхаймер. В същото време обаче средните плазмени концентрации при пациенти са в голяма степен сходни с тези при здрави млади доброволци.
Като инхибитор на АХЕ, донепезил би трябвало да потенцира холинергичните функции в ЦНС, като по този начин осъществява терапевтичния си ефект. Ензимът АХЕ се установява в периферията в червените кръвни клетки; следователно измерването на АХЕ активност в еритроцитните мембрани е индекс за фармакодинамиката на донепезил. Този заместителен маркер е оценяван в няколко фармакокинетични / фармакодинамични проучвания при хора и в контролирани клинични проучвания.
Плазмените концентрации на донепезил и измерването на инхибирането на АХЕ са потвърдили, че при пациентите в клиничните проучвания, при които е приложен препаратът, фармакодинамичните ефекти са съответни на очакваните.
Резултатите от терапевтичното лекарствено мониториране не показват явна корелация между плазмените концентрации и нежеланите лекарствени реакции.
В две двойно-слепи рандомизирани проучвания са намерени статистически значими разлики за ARICEPT и плацебо за всеки от двата първични маркера за повлияване (ADAS-Сog/CIBIC plus).
Широки проучвания при експериментални животни са установили, че това съединение предизвиква малко ефекти извън фармакологичните, които съответстват на неговото действие като холинергичен стимулатор (Виж Раздел "Предозиране". по-горе). Донепезил не е имал мутагенен ефект в проведените тестове за мутагенност, при които са използвани бактериални клетки и клетки от бозайници. При използване на концентрации, които са явно токсични за клетките и надхвърлят 3000 пъти равновесните плазмени концентрации, са наблюдавани in vitro някои кластогенни ефекти. При използване на микронуклеарен модел in vivo при мишки не са наблюдавани кластогенни или други генотоксични ефекти. Няма данни относно канцерогенен потенциал.
Донепезил не е имал ефект върху фертилитета у плъхове и не е бил тератогенен при плъхове или зайци, но е имал известен ефект върху мъртворажданията и ранната преживяемост при приложение при бременни плъхове в доза 50 пъти надхвърляща дозата, прилагана при хора. (Вижте Раздел "Бременност и кърмене" по-горе).
Списък на помощните вещества: Lactose monohydrate, Maize starch, Microcrystalline cellulose, Hydroxypropyl cellulose, Magnesium stearate
Филм-покритието съдържа: Talc, Polyethylene glycol, Hydroxypropyl methylcellulose, Titanium dioxide
Таблетките 10 мг съдържат допълненително като оцветител синтетичен yellow iron oxide.
Няма
36 месеца
Да се съхранява при температура под 30° С.
| Флакони (HDPE), съдържащи 28, 30 и 100 таблетки от 5 или 10 мг |
| Блистери (PVC/фолио), съдържащи 7, 14 и 15 таблетки от 5 или 10 мг |
14.02.1997
01.07.1997
|
п.к. 1829, София 1000 тел. (359 2) 927 1531, 920 9525, 920 9526 e-mail: [email protected] |