CHT Co.
CHT Co.
|
Parke-Davis GmbH:
| ||||||||||||||||||
| Групи пациенти |
Цел на лечението |
||
|
mg/dl |
mmol/l |
||
| Без рискови фактори, без КСБ | LDL-C | 155-175 | 4-4.5 |
| Един рисков фактор, без КСБ | LDL-C | 135-155 | 3.5-4 |
| Два или повече рискови фактори, КСБ, ПСБ или фамилна хиперхолестеролемия | LDL-C | 115-135 | 3-3.5 |
КСБ=коронарна сърдечна болест; ПСБ=периферна съдова болест.
Адаптирано по Nutrition, Metаbolism and Cardiovascular Diseases (1992) 2 : 113-156
Лечението започва с 10 mg Sortis дневно. Дозите се индивидуализират и коригират всеки 4 седмици до 40 mg дневно. След това дозата може да бъде увеличена до максимум 80 mg дневно или 40 mg Sortis да се комбинират със секвестрант на жлъчните киселини.
В едно проучване, включващо 64 лица с доказана фамилна хомозиготна хиперхолестеролемия, средното понижение на LDL-C е било около 21% при дози на Sortis до 80 mg дневно.
Бъбречните заболявания не оказват влияние върху плазмените концентрации и ефекта на Sortis върху липидите; поради това промяна в дозата не се налага.
Ефикасността и безопасността при пациенти над 70 години, приемащи препоръчаните дози, са сходни с тези у общата популация.
Sortis е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към някоя от съставките на лекарството, при болни с активно чернодробно заболяване или неизяснено персистиращо повишение на серумните трансаминази, надхвърлящо 3 пъти горната граница на нормата, с миопатия, по време на бременност, кърмене и при жени в детеродна възраст, неприлагащи сигурни контрацептивни средства.
Функционалните чернодробни проби трябва да се извършват преди започване на лечението и периодично след това. При пациенти с белези и симптоми на чернодробно увреждане, тези проби са задължителни. Пациенти с повишени нива на трансаминазите трябва да бъдат контролирани до изчезване на аномалията (аномалиите). Ако повишението на трансаминазите, надхвърлящо повече от трикратно горната граница на нормата, персистира, се препоръчва намаляване на дозата или преустановяване на приема на Sortis.
Sortis трябва да се прилага предпазливо при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване.
У пациенти, лекувани със Sortis, е била установена неусложнена миалгия. Лечението със Sortis трябва да се преустанови, ако се повишат значително нивата на креатин фосфокиназата (CPK) или се диагностицира или подозира миопатия. При пациенти с белези и симптоми, суспектни за миопатия, задължително се изследва CPK. При персистиращо значимо повишение на СРК (повече от 10 пъти над горната граница на нормата) се препоръчва намаляване на дозата или преустановяване на лечението със Sortis. (виж "Взаимодействие с други медикаменти и други форми на взаимодействия")
Рискът от миопатия при лечение с други препарати от същата група се повишава при едновременно прилагане на циклоспорин, фибрати, макролидни антибиотици, азолови фунгициди, ниацин, като много рядко се стига до рабдомиолиза с бъбречна дисфункция вследствие миоглобинурия.
Аtorvasrtatin се метаболизира от цитохром Р450 3А4.
Въз основа на опита с другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата Sortis трябва да се прилага предпазливо заедно с инхибитори на цитохром Р450 3А4 (например cyclosporin, макролидни антибиотици, вкл. еrythromycin, и азолови фунгициди, вкл. itraconazole). Ефектът на индуциращите цитохром Р450 3А4 средства (например rifampicin или phenуtoin) върху Sortis не е изяснен.
При клинични проучвания, в които Sortis е даван заедно с антихипертензивни или хипогликемизиращи средства, не е установено значимо взаимодействие.
Erythromycin: У здрави лица едновременното прилагане на Sortis с еrythromycin (по 500 mg 4 пъти дневно), който е инхибитор на цитохром Р450 3А4, е довело до по-висока плазмена концентрация на atorvastatin.
Digoxin: Едновременното прилагане на многократни дози Sortis и digoxin повишава плазмената концентрация на digoxin с близо 20%. Пациентите, получаващи digoxin, трябва да бъдат грижливо мониторирани.
Орални контрацептиви: Едновременното им прилагане със Sortis води до повишена концентрация на norethyndrone и ethynil estradiol. Тези повишени концентрации трябва да се имат пред вид при определяне дозата на контрацептивите.
Colestipol: Плазмените концентрации на Sortis и активните му метаболити са били с приблизително 25% по-ниски, когато colestipol е даван заедно със Sortis. Ефектът спрямо липидните нива обаче е бил по-изразен, когато Sortis и colestipol са давани заедно, отколкото при самостоятелнио приложение на двата препарата.
Антиациди: Eдновременното прилагане на Sortis с антиацидна суспенсия, съдържаща магнезиев или алуминиев хидроксид, намалява плазмената концентрация на Sortis и активните му метаболити с приблизително 35%; понижението на LDL-C не е било повлияно.
Warfarin: Едновременното прилагане на Sortis и warfarin води до леко понижение на протромбиновото време в първите дни на лечението и връщане към нормата към 15-ия ден, което се запазва до края на лечението. Въпреки това пациентите, получаващи warfarin, трябва да бъдат контролирани по-често, ако към лечението се добави Sortis.
Cimetidine: В проведеното проучване не е установено взаимодействие между cimetidine и Sortis.
Sortis е противопоказан по време на бременност и кърмене. Жени, които биха могли да забременеят, трябва да прилагат ефикасни противозачатъчни средства. Безопасността на Sortis при бременност и кърмене още не е доказана.
Опити с животни сочат, че инхибиторите на HMG-CoA редуктазата могат да повлияят развитието на ембриона или фетуса. Ембрионалното развитието на плъхове е било забавено и постнаталната преживяемост намалена след прилагане на atorvastatin в дози над 20 mg/kg дневно (системно клинично приложение) у бременните животни.
У плъхове плазмената концентрация на atorvastatin и активните му метаболити е сходна с тази в кърмата. Не е известно дали медикаментът и метаболитите му се екскретират в човешката кърма.
Няма съобщения за неблагоприятни действия, които биха нарушили способността на пациентите да шофират или да работят с опасни машини.
Sortis се понася добре в общи линии. Страничните прояви обикновено са леки и преходни. По-малко от 2% от болните са отпаднали от клиничните проучвания поради нежелани ефекти, отдавани на Sortis.
Най-честите (1% или повече) странични прояви, свързвани с лечението със Sortis в контролираните клинични проучвания, са констипация, метеоризъм, диспепсия, коремни болки, главоболие, гадене, миалгия, астения, диария и безсъние.
Както и с другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата, при лекувани със Sortis пациенти се съобщава за повишени серумни трансаминази. Тези промени обикновено са били умерени, преходни и не са налагали преустановяване на терапията. Клинично значими (повече от 3 пъти над границата на нормата) повишения на трансаминазите са намирани в 0.8% от болните, лекувани със Sortis. Тези повишения са били дозо-зависими и обратими у всички пациети.
Повишена няколко пъти над горната граница на нормата серумна креатин фосфокиназа (CPK) е била установена в 2.5% от болните, лекувани със Sortis, подобно на другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата при клинични проучвания. Нива повече от 10 пъти над горната граница на нормата е имало при 0.4% от лекуваните със Sortis пациенти. От тях 0.1% са имали едновременно мускулни болки, чувствителност или слабост.
При клиничните проучвания със Sortis сe съобщава за следните допълнителни нежелани прояви. Не всички изброени непременно са били свързани с лечението със Sortis: ангионевротичен оток, муксулни крампи, миозит, миопатия, парестезии, периферна невропатия, панкреатит, хепатит, холестатична жълтеница, анорексия, повръщане, алопеция, сърбеж, обриви, импотенция, хипергликемия и хипогликемия. В изолирани случаи се съобщава и за гръдни болки и алергични реакции.
Специфично лечение при предозиране на Sortis няма. При предозиране пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат мерки според случая. Непременно трябва да се изследват чернодробните функционални проби и серумната CPK. Поради значителното свързване на препарата с плазмените протеини, не може да се разчита на хемодиализа за забележимо изчистване на atorvastatin.
Atorvastatin е селективен, компетитивен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, отговорен за степента на конверсия на 3-хидрокси-3-метил-глутарил- коензим А до мевалонат, прекурсор на стеролите, включително холестерола. Триглицеридите и холестеролът в черния дроб се инкорпорират в VLDL и се отделят в плазмата за пренос до периферните тъкани. Липопротеините с ниска плътност (LDL) се образуват от VLDL и се катаболизират преди всичко чрез LDL рецептори с висок афинитет.
Atorvastatin понижава плазмените нива на холестерола и липопротеините посредством инхибиране на HMG-CoA редуктазата и синтезата на холестерол в черния дроб и увеличава броя на чернодробните рецептори за LDL върху клетъчната повърхност, което води до усилено усвояване и катаболизъм на LDL.
Atorvastatin намалява образуването на LDL и броя на LDL частиците. Atorvastatin причинява значително и дълготрайно повишаване активността на рецепторите за LDL, придружено с благоприятна промяна в качеството на циркулиращите LDL частици. Atorvastatin е ефикасен при понижаване на LDL-C у пациенти с хомозиготна фамилна хиперстеролемия - група болни, които обикновено не се влияят от понижаващи липидите медикаменти.
Установено е, че аtorvastatin понижава общия С (30-46%), LDL-C (41-61%), аполипопротеин В (34-50%) и триглицеридите (14-33%), докато повишенията на HDL-C и аполипопротеин А са вариабилни според дозо-зависимо проучване. Тези резултати се потвърждават при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, нефамилна хиперхолестеролемия и смесена хиперлипидемия, включително у пациенти с неинсулин-зависим захарен диабет.
Доказано е, че понижението на общия С, LDL-C и аполипопротеин В снижават риска от сърдечно-съдови инциденти и сърдечно-съдова смъртност. Проучванията върху смъртността и болестността с аtorvastatin още не са приключили.
Абсорбция: Atorvastatin се абсорбира бързо след орално приложение; максимална плазмена концентрация се постига за 1 до 2 часа. Степента на абсорбция се покачва пропорционално на дозата на аtorvastatin. Бионаличността на аtorvastatin таблетки е 95 до 99% от тази на разтворите. Абсолютната бионаличност на аtorvastatin е приблизително 12% и системната наличност на инхибиторната активност за HMG-CoA редуктазата е приблизително 30%. Ниската системна наличност се отдава на пресистемния клирънс в гастроинтестиналната мукоза и/или чернодробния метаболизъм.
Разпределение: Средният обем на разпределение на аtorvastatin е приблизително 381 L. Atorvastatin се свързва с плазмените протеини в V98%.
Метаболизъм: Atorvastatin се метаболизира от цитохром Р450 3А4 до орто- и парахидроксилирани деривати и различни бета-окислени продукти. In vitro инхибирането на HMG-CoA редуктазата от орто- и парахидроксилираните метаболити е екивалентна на тази от аtorvastatin. Приблизително 70% от циркулиращата инхибиторна активност на HMG-CoA редуктазата се отдава на активните метаболити.
Екскреция: Atorvastatin се излъчва предимно с жлъчката след чернодробен и/или екстрахепатален метаболизъм. Изглежда че медикаментът не претърпява значителна ентерохепатална рециркулация. Средното плазмено време на полуелиминране на аtorvastatin у хора е приблизително 14 часа. Полуживотът на инхибиторната активност за HMG-CoA редуктазата е приблизително 20 до 30 часа поради участието на активните метаболити.
Гериатрия: Плазмените концентрации на аtorvastatin и активните му метаболити са по-високи у здрави стари хора, отколкото у пациенти на средна възраст, а ефектите по отношение на липидите са сравними с тези у по-млади пациенти.
Педиатрия: Няма достъпни фармакокинетични данни за детска възраст.
Пол: Концентрациите на аtorvastatin и активните му метаболити се различават у жените (приблизително с 20% по-високи за Cmax и с 10% по-ниски за AUC) от тези на мъжете. Тези разлики нямат клинично значение и няма клинично значими разлики между ефектите по отношение на липидите при мъже и жени.
Бъбречна недостатъчност: Бъбречните заболявания нямат влияние върху плазмените концентрации и ефекта по отношение на липидите на аtorvastatin и активните му метаболити.
Чернодробна недостатъчност: Плазмените концентрации на аtorvastatin и активните му метаболити са значително по-високи (приблизително 16 пъти за Cmax и 11 пъти за AUC) у пациенти с хронична алкохолна чернодробна болест (Childs-Pugh B).
Sortis не се е оказал канцерогенен за плъхове. Максималната прилагана доза е била 63 пъти по-голяма от максималната доза за хора (80 mg дневно) при база mg/kg телесно тегло и 8 до 16 пъти по-голяма при база AUC (0 до 24) стойности, определени чрез общата инхибиторна активност. В едно двугодишно проучване с мишки са се увеличили случаите на хепатоцелуларен аденом у мъжките и хепатоцелуларен карцином у женските животни, когато е прилагана максимална доза. Максималната прилагана доза е била 250 пъти по-висока от най-високата доза за хора, изчислена на база mg/kg телесно тегло. Системното приложение е било 6 до 11 пъти по-високо на база AUC (0 до 24). Sortis не е показал мутагенен или кластогенен потенциал в 4 проучвания in vitro с и без метаболитно активиране и в едно проучване in vivo. При изследвания с животни аtorvastatin не е имал ефект върху мъжкия или женския фертилитет в дози до 175 и 225 mg/kg дневно респективно и не се е оказал тератогенен.
Филмираната таблетка съдържа следните помощни вещества: Calcium carbonate, Microcrystalline cellulose, Lactose monohydrate, Croscarmellose sodium, Polysorbate 80, Hydroxypropyl cellulose, Magnesium stearate, Opadry White YS-1-7040, Hydroxypropyl methylcellulose, Polyethylene glycol, Titanium dioxide, Talc, Simethicone emulsion (Dimeticone, Silicium dioxyde), Candelilla wax
Липсват
Две години
Няма
Блистери фолио/фолио, състоящи се от блистери с единични дози от полиамид/алуминиево фолио/поливинилхлорид и гръб от топлозалепено хартия/полиестер/ алуминиево фолио или гръб от топлозалепено алуминиево фолио/винил.
Sortis се предлага в опаковки по 30, 50, 100, 200 (10 х 20 опаковки за болнични нужди), 4, 7, 10, 14, 28, 56, 98 таблетки. Не всички опаковки се продават във всички държави.
Не са необходими специални инструкции.
38635.00.00
21 ноември 1996
май 1997
|
п.к. 1829, София 1000 тел. (359 2) 927 1531, 920 9525, 920 9526 e-mail: [email protected] |