CHT Co.

Cilag International:
Topamax tablets
Toпaмaкс таблети

Антиепилептик

Състав

Активно вещество: Topiramate

Помощни съставки: Lactose hydrous, Pregelatinized starch (modified), Pregelatinized starch, Purified water, Carnauba wax, Microcrystalline cellulose, Sodium starch glycolate, Magnesium stearate, OpadryТ 1, white, yellow, pink, red.

TOPAMAX (topiramate) е изготвен в таблетки за орално приложение, съдържащи 25, 50, 100, 200, 300 и 400 mg топирамат.

TOPAMAX представлява изпъкнали, кръгли, обвити таблетки със следната концентрация на активните вещества: 25 mg (бели), 50 mg (светло жълти), 100 mg (жълти), 200 mg (червеникаво-оранжеви). Освен това се произвеждат и изпъкнали капсуловидни обвити таблетки в следните концентрации на активното вещество: 300 mg (червеникаво-кафяви), 400 mg (бели). На таблетките има следните обозначения:

Фармакодинамични свойства

Topiramate е ново антиепилептично средство, сулфамат-субституиран монозахарид. Електрофизиологичните и биохимичните проучвания върху култивирани неврони показват, че антиепилептичната активност на topiramate вероятно се определя от три основни свойства. Акционните потенциали, предизвикани многократно при продължителна деполяризация на невроните, се блокират от topiramate в зависимост от времето, което предполага блокиране на натриевите канали, зависещо от състоянието. Topiramate повишава честотата, с която гама-аминобутирата (GABA) активира GABAА рецепторите и засилва способността на GABA да индуцира поток от хлорни йони в невроните. Това предполага, че topiramate потенцира активността на този инхибиторен невротрансмитер.

Тъй като антиепилептичният профил на topiramate подчертано се различава от този на бензодиазепините, той може да модулира бензодиазепин-нечувствителни подтипове на GABAА рецептора. Topiramate антагонизира способността на каината да активира каинат/AMPA (a-амино-3-хидрокси-5-метилизоксазол-4 пропионова киселина), подтип на възбудимите аминокиселинни (глутамат) рецептори, но няма видим ефект върху активността на рецепторния N-метил-D-аспартат-(NMDA) подтип. Тези ефекти на topiramate са в зависимост от концентрацията в диапазона от 1 mМ до 200 mМ, с минимална активност, наблюдавана от1 mМ до 10 mМ.

Освен това topiramate подтиска някои изоензими на карбоанхидразата. Този фармакологичен ефект е много по-слаб отколкото наблюдавания при ацетазоламид, известен инхибитор на карбоанхидразата, и не се приема като основен компонент на антиепилептичната активност на topiramate.

Острото и продължително третиране на мишки, плъхове, кучета и зайци с topiramate се понася добре. Тератогенни ефекти се наблюдават при плъхове и зайци. Те са подобни на тези, наблюдавани при инхибиторите на карбоанхидразата, които не са свързани с малформация при хората. Ефектът върху растежа се проявява и с по-ниско тегло при раждане и по време на лактацията на малките плъхчета на женски плъхове, третирани с 20 до 100 mg/kg дневно по време на гестацията и лактацията. При плъховете, topiramate преминава през плацентната бариера.

При набор от изследвания за мутагенност in vitro и in vivo, topiramate не е показал генотоксичен потенциал.

Фармакокинетични свойства

Topiramate се резорбира бързо и лесно. Проучвания върху радиоактивността в урина показват, че средният степен на резорбция при доза 100 mg маркиран 14С topiramate е не по-малко от 81%. Не се наблюдава клинично значим ефект на храната върху бионаличността на topiramate. Обикновено 13-17% от topiramate се свързва с плазмените протеини. Средният обем на разпределение e 0.55-0.8 L/kg за единична доза до 1200 mg. Обемът на разпределение зависи от пола. Стойностите при жените са 50% от тези при мъжете и това се свързва с по-високия процент на мастите в организма на жените.

Topiramate не се метаболизира в голяма степен (=20%) при здрави доброволци. Topiramate се метаболизира до 50% при пациенти, провеждащи антиепилептична терапия с известни индуктори на лекарствометаболизиращи ензими. Шест метаболита са изолирани, характеризирани и идентифицирани от плазмата, урината и фекалиите при хора. Два метаболита, които запазват почти напълно структурата на topiramate, са изследвани и е установено, че имат слаба или нямат никаква антиконвулсивна активност.

При хора основният път на елиминиране на непроменения topiramate и неговите метаболити е през бъбреците. Общо плазменият клирънс е от 20 до 30 mL/min при орално приложение.

Topiramate е с ниска вариабилност по отношение на плазмените концентрации при различните индивиди, поради което фармакокинетичната характеристика е предвидима. Фармакокинетиката на topiramate има линеен характер, като плазменият клирънс остава постоянен, и повърхността под кривата на плазмената концентрация нараства пропорционално с увеличение на дозата в диапазона от 100 до 400 mg еднократна перорална доза при здрави доброволци. При пациенти с нормална бъбречна функция може да изминат от 4 до 8 дни до постигане на равновесно ниво (steady-state) на плазмените концентрации. Средната С след многократно приемане на перорална доза от 100 mg два пъти дневно при здрави доброволци е 6.76 mg/mL. След прилагане на многократни дози от 50 mg и 100 mg topiramate, два пъти дневно, средното плазмено време на полуелиминиране е приблизително 21 часа.

Плазменият и бъбречен клирънс на topiramate намаляват при пациенти с увредена бъбречна функция (CLCR Ј 60 mL/min), а плазменият клирънс на topiramate намалява при пациенти в крайния стадий на бъбречното заболяване.

Плазменият клирънс на topiramate остава непроменен при хора в напреднала възраст, ако няма съпътстващо бъбречно заболяване.

Плазменият клирънс на topiramate намалява при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане.

Клинични данни

Показания

TOPAMAX е показан като спомагателно лечение при пациенти с частични начални припадъци, с или без вторични генерализирани припадъци.

Дозировка и начин на приложение

Минималната ефективна доза е 200 мг дневно. Обикновено прилаганата обща дневна доза е 200 до 600 мг, разделена на два приема. При някои пациенти може да се наложи прилагането на доза до 1 600 мг дневно, което е максималната доза. Препоръчва се лечението да започне с ниски дози и след това чрез постепенно увеличаване да се определи ефективната доза.

Увеличаването трябва да започне с 50 мг дневно преди лягане в продължение на една седмица. След това дозата следва да се повишава с 50 до 100 мг седмично, като дневната доза се раздели на два равни приема. Увеличаването на дозата следва да става според клиничния ефект. При някои пациенти може да се постигне ефективно лечение и с еднократно приемана дневна доза.

Таблетите не трябва да се разчупват. Приемането на TOPAMAX не се влияе от храната.

Не се налага мониториране на плазмените нива за оптимизиране на лечението с TOPAMAX.

Предложените схеми на дозиране са за възрастни, включително и за пациенти в напреднала възраст, при положение, че няма съпътстващо бъбречно заболяване (виж "Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба").

Тъй като TOPAMAX се отстранява от плазмата чрез хемодиализа, допълнителна доза TOPAMAX, приблизително равна на половината от дневната доза, трябва да се дава в деня на хемодиализата. Допълнителната доза трябва да се раздели на отделни приеми в началото и след приключване на хемодиализата. Допълнителната доза може да бъде различна в зависимост от характеристиките на използваната апаратура за диализа.

Засега опитът с употребата на TOPAMAX при деца на възраст до 12 години е ограничен.

Противопоказания

Повишена чувствителност към някой от компонентите на препарата.

Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба

Лечението с антиепилептични препарати, включително и TOPAMAX, следва да се прекрати постепенно, за да се сведе до минимум риска от появата на по-чести припадъци. При клиничните изпитания дозата е била намалявана със 100 мг седмично. При някои пациенти прекратяването на лечението е ставало и по-рязко, без това да доведе до появата на усложнения. Основният път на елиминиране на непроменения topiramate и неговите метаболити е през бъбреците.

Бъбречното елиминиране зависи от бъбречната функция и не зависи от възрастта. Пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане може да се нуждаят от 10-15 дни за достигане на равновесни плазмени концентрации, докато при тези с нормална бъбречна функция са достатъчни 4-8 дни.

Както при всички пациенти схемата на постепенно увеличаване на дозата следва да се определя от клиничната картина (напр. контрол на припадъците, избягване появата на нежелани реакции), като се има предвид, че при пациенти с бъбречно увреждане може да е необходимо по-продължително време за достигане на равновесни плазмени концентрации на всяка доза.

При някои пациенти, особено ако са предразположени към нефролитиаза, се наблюдава повишен риск от образуване на бъбречни камъни. За намаляване на този риск се препоръчва адекватно приемане на течности.

Рисковите фактори за нефролитиаза са анамнестични данни за предшестващо образуване на камъни, фамилна анамнеза за нефролитиаза и хиперкалциурия. Нито един от тези фактори не може да бъде надежден прогностичен маркер за образуване на бъбречни камъни при лечение с topiramate. Освен това с повишен риск може да са и пациенти, лекуващи се с други препарати, които биха могли да доведат до нефролитиаза.

Бременност и кърмене

Както и останалите антиепилептични препарати, topiramate се е оказал тератогенен при мишки, плъхове и зайци. При плъхове topiramate преминава през плацентата.

Не са правени проучвания върху ефекта на TOPAMAX при бременни жени. Независимо от това TOPAMAX трябва да се прилага при бременност само, ако ползата за майката превишава потенциалния риск за плода.

Topiramate се екскретира в кърмата на плъхове. Не е известно дали topiramate се екскретира в кърмата при жени. Тъй като много медикаменти се екскретират в кърмата, трябва да се реши дали кърменето ще продължи или ще се прекрати лечението с медикамента, като се вземе предвид значението на медикамента за здравето на майката.

Лекарствени взаимодействия и други форми на взаимодействие

Влияние на TOPAMAX върху други антиепилептични средства

Добавянето на TOPAMAX в схемата на лечение с други антиепилептични средства (фенитоин, карбамазепин, валпроева киселина, фенобарбитал, примидон) не оказва влияние върху техните равновесни плазмени концентрации. Изключение правят само отделни пациенти, където прибавянето на TOPAMAX към фенитоин може да предизвика покачване на плазмената концентрация на последния. Това най-вероятно се дължи на потискане на специфичната ензимна полиморфна изоформа (CYP2Cmeph). Поради това появата на токсични симптоми при пациент, лекуван с фенитоин, трябва да бъде сигнал за мониториране на плазмените нива на фенитоин.

Влияние на други антиепилептични средства върху TOPAMAX

Фенитоин и карбамазепин снижават плазмената концентрация на TOPAMAX. Добавянето или спирането на лечение с фенитоин или карбамазепин при провеждане на лечение с TOPAMAX може да наложи коригиране на дозата на последния. Това трябва да стане чрез постепенно увеличение според клиничния ефект. Добавянето или спирането на лечение с валпроева киселина не води до клинично значими промени в плазмената концентрация на TOPAMAX и поради това не налага промени в дозировката на TOPAMAX .

Резултатите от тези взаимодействия са обобщени в следната таблица:

Други лекарствени взаимодействия

Дигоксин: При проучване с еднократна доза, площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) на серумния дигоксин е намаляла с 12% при едновременно лечение с TOPAMAX. Клиничното значение на това наблюдение не е ясно. Когато към лечение с дигоксин се прибави или прекрати лечение с TOPAMAX, трябва да се обърне внимание на рутинното мониториране на серумните нива на дигоксин.

Депресанти на ЦНС: По време на клиничните изпитания не е правена оценка на състоянието при едновременно приемане на TOPAMAX и алкохол или други депресанти на ЦНС. Препоръчва се TOPAMAX да не се приема едновременно с алкохол или други депресанти на ЦНС.

Орални контрацептиви: Проучването на състоянието на пациентките при едновременно приемане на орални контрацептиви (комбинация от норетиндрон плюс етинил естрадиол) и TOPAMAX показва, че оралният клирънс на норетиндрон не се повлиява значимо, но плазменият клирънс на естрогенния компонент значимо се ускорява. Това може да стане причина за намаляване на ефекта от приложението на орални контрацептиви в ниска доза (напр. 20 mg). Пациентките, които вземат орални контрацептиви следва да съобщават за всяка промяна в начина им на кървене.

Други: TOPAMAX, прилаган едновременно с други лекарствени средства, предразполагащи към нефролитиаза, може да повиши риска от формиране на бъбречни камъни и поради това при лечение с TOPAMAX подобни средства трябва да се избягват, тъй като може да се създаде физиологична среда с повишен риск за развитие на нефролитиаза.

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Както и останалите антиепилептични медикаменти, TOPAMAX действа върху централната нервна система и може да стане причина за поява на сънливост, замайване и други подобни симптоми. Тези иначе леки до умерени лекарствени реакции могат да се окажат потенциално опасни при шофиране или работа с машини, особено докато не се определи индивидуалната реакция на всеки пациент.

Нежелани лекарствени реакции

Профилът на безопасност на TOPAMAX е определен на базата на клиничния опит с над 1 800 доброволци и пациенти.

Тъй като TOPAMAX най-често е бил прилаган в комбинация с други антиепилептични медикаменти, трудно може да се определи точно кой медикамент е причина за появата на тези нежелани събития. Основавайки се на плацебо-контролирано клинични проучвания с бързо увеличаване на дозата, може да се каже, че най-често наблюдаваните нежелани събития са свързани с ЦНС и се изразяват в: атаксия, увредена способност за концентрация, объркване, замайване, умора, парестезия, сомнолентност и променен мисловен процес. По-рядко се съобщава за ажитация, амнезия, анорексия, афазия, депресия, диплопия, емоционална лабилност, гадене, нефролитиаза, нистагъм, нарушения на говора, променен вкус, абнормно зрение и загуба на тегло.

Предозиране

При остро предозиране на Topamax и скорошно поглъщане на лекарството стомахът трябва да се изпразни незабавно чрез промивка или предизвикване на повръщане. Проучванията in vitro показват, че активният въглен не адсорбира топирамат и поради това използването му при предозиране не се препоръчва. Трябва да се проведе необходимото поддържащо лечение. Хемодиализата представлява ефективен начин за отстраняване на топирамат от организма. Независимо от това, в случаи на остро предозиране, включително и с дози над 20 g, не се налага извършването на хемодиализа.

Допълнителна информация

Условия за съхранение: На сухо място при температура под 25°С

Срок на годност: 24 месеца

Несъвместимости: Не са известни.

Опаковки: Непрозрачни контейнери с обезопасени запушалки, съдържащи 20, 50, 60 или 100 таблети.

Дистрибутор

Получава се от аптеките само срещу лекарско предписание.