La voz de Garfield es de Bill Murray y la dra. Liz (la veterinaria de Garfield, de la cual John esta enamorado) es interpretada por Jennifer Love Hewitt. Garfield se fuerza para competir con un perro nombrado Odie por el cariño y la atención de su mismo dueño, Jon Arbuckle, cuando Odie se introduce a su hogar. Sin embargo, cuando Odie es secuestrado por un amaestrador malo, Garfield se siente responsable.