En 1919 ingresó en el PSOE, del que se convirtió en la figura intelectual más descollante junto con Julián Besteiro y representó a España en la Conferencia del Trabajo, en Washington. Elegido diputado en 1920, ese año realizó un viaje a Rusia y escribió un libro sobre la experiencia �Mi viaje a la Rusia sovietista- que influyó en el triunfo del sector del partido contrario a la adhesión a la III internacional.

Abiertamente opuesto a la colaboración de los socialistas con la Dictadura de Primo de Rivera, residió en el extranjero durante buena parte de los años veinte y enseñó en varias universidades de Estados Unidos y México. Aliado a Indalecio Prieto en su oposición a la colaboración con la Dictadura, participó en el Pacto de San Sebastián y fue miembro del Comité Revolucionario republicano-socialista. Encarcelado tras la sublevación de diciembre de 1930, al proclamarse la República fue nombrado ministro de Justicia del Gobierno provisional. Desde este cargo realizó una importante labor de reforma de las instituciones judiciales y acometió una importante tarea legislativa. Entre sus medidas más polémicas destacó la separación de la Iglesia y el Estado y la promulgación de la libertad de cultos. Ministro de Instrucción Pública y Bellas Artes en el primer Gobierno Azaña, en diciembre de 1931, continuó la labor de desarrollo pedagógico emprendida por Marcelino Domingo. En junio de 1933, y por tres meses, fue ministro de Estado.

Vuelto a sus labores parlamentarias durante el bienio radial-cedista, tras el triunfo del Frente Popular fue nombrado embajador en Washington, cargo que conservó durante la guerra civil. Terminada la contienda, permaneció en Estados Unidos impartiendo clases en la Universidad de Columbia. Fue ministro de Estado en el Gobierno en el exilio, presidido por Giral (1945-47), y murió en Nueva York en 1949. De los Ríos dejó una importante producción bibliográfica, en la que destacan Orígenes del socialismo moderno (1911), la filosofía del Derecho en don Francisco Giner de los Ríos (1916) y El sentimiento humanista del socialismo (1926).