La compañía de Cazadores de la unidad participó en el combate de Calama, donde sólo sufre una baja, el Sargento Mayor San Martín, quien de manera muy expuesta dirigió a sus hombres, por lo que se transformó en un blanco tentador, por lo que resultó herido en una oreja.

Fue embarcado a fines de Octubre de 1879 con rumbo a Pisagua, no le cupo una participación activa en el combate, sin embargo, debido a que el transporte Toltén, en el que estaba embarcado uno de sus batallones por alguna razón mucho a la costa, sufrió fuego desde la playa que causó 3 muertos y 14 heridos.

Con posterioridad, la unidad fue trasladada al interior, a Dolores, donde llegó el 6 de Noviembre, al ser descubierto la proximidad de las tropas aliadas que marchaban desde el sur, fue despachado a Santa Catalina, donde se desplego atrincherandose en el terraplen de la línea ferroviaria, pero a las 3 de la mañana de la noche del 18 al 19 de Noviembre, recibió orden de replegarse a Dolores, realizando una contramarcha forzada de tres horas en esta riesgoza marcha en muchas ocasiones avanzadas aliadas pasaron muy cerca de la unidad por el lado contrario del terraplen ferroviario, pero finalmente la unidad alcanzó Dolores, participando en la batalla de ese nombre el 19 de Noviembre, en dicha oportunidad la unidad contuvo con sus fuegos a las tropas aliadas que amenazaban con tomar la posición, principalmente del batallón peruano "Ayacucho", por lo que sufrió 23 bajas, 4 muertos y 19 heridos, entre los heridos se contaba el comandante del cuerpo Teniente Coronel Soto Aguilar.

En Diciembre, la unidad fue incorporada a la 3º División, saliendo nuevamente a campaña en febrero de 1880, permaneció en Ilo hasta Abril de 1880, cuando salé rumbo a Tacna, no participó en ninguna acción de guerra, hasta Tacna, cuando fue segregado de su División y pasó a formar parte de la reserva, observó el combate y solo entró en acción cuando las tropas aliadas se retiraban derrotadas, por lo que sufrió solo algunos heridos.

Tras Tacna realizó una inútil marcha de persecución de las tropas aliadas, solo consiguió tomar algunos prisioneros. A su regreso fue trasladado al sitio de Arica, donde el 7 de Junio de 1880 participó de manera activa en el asalto y toma de dicha plaza, donde pierde 264 hombres, 64 muertos y 200 heridos. Entre los muertos se cuenta el Comandante de la Unidad Teniente Coronel Juan José San Martín, caído en el cruce del morro gordo al morro, donde fue alcanzado por una bala en el estomago, tomado por sus soldados fue transportado a la cima del morro, falleció tres horas después de la batalla.

Posteriormente es incorporado a la II Brigada de la 1° División, participa en la expedición a Pisco, es el 4° de Línea reforzado con artillería y Granaderos ocupa Ica, donde permanece de guarnición con un escuadrón de Granaderos, es llamado nuevamente a Pisco donde es reembarcado, permanece en Lurín hasta el 12 de Enero de 1881, le corresponde una activa participación en la batalla de Chorrillos, donde sufre 303 bajas, dos días mas tarde vuelve a entrar en acción, esta vez en Miraflores, donde pierde 75 hombres más.

Luego de esta última batalla, la unidad es transformado en batallón y posteriormente se le asigna el nombre de "Arica", en honor a su participación en esta batalla, permanece como parte del ejército de ocupación del Perú.

Permanece la mayor parte del tiempo como guarnición de Lima, pero en 1882 son enviadas a Cerro Azul tres de sus compañías, participando en la expedición contra Lunahuana, combatiendo en dicho combate.

Reunido nuevamente en Lima, es enviado como parte de la expedición Arriagada, en persecución del General Cáceres, en las marchas y contramarchas pierde 20 hombres, a su regreso a Lima, la unidad cargaba además 300 enfermos.

Retirado de Lima, es enviado al Sur para participar en la expedición contra Arequipa, donde no sufre bajas, es reembarcado en Agosto de 1884 y enviado de regreso a Chile, donde es destinado a la guarnición de Valparaíso.

Comandantes de la Unidad durante la Guerra:

José D. Amunateguí, el comandante original del 4º, deja el mando para asumir el mando de algunas de las improvisadas divisiones chilenas durante la campaña de Tarapacá.

Rafael Soto Aguilar, asume el mando en reemplazo de Amunateguí, su mando es corto, ya que es herido en Dolores (19 de Noviembre de 1879), trasladado al sur su salud se complicó, por lo que no puede reasumir el mando de la unidad.

Juan José San Martín, tal vez el comandante más conocido de la unidad, era Sargento Mayor de la unidad al estallar la guerra, dirigió a la compañía de Cazadores en Calama, asumió tras Soto, dirigió el asalto al morro de Arica, donde cayó muerto.

Luis Solo de Zaldivar, era el segundo comandante de la unidad en Arica, con el rango de Sargento Mayor, dirigió el primer batallón durante el asalto al fuerte del Este, rápidamente fue ascendido a Teniente Coronel, tras la batalla y fue nombrado comandante de la unidad, cargo que desempeñó hasta el fin de la guerra.