Desde la plaza de Santa María Novella, atravesando la calle de Cerretani, se llega a la plaza de San Giovanni, en el barrio del mismo nombre y lugar de acceso a la emblemática plaza del Duomo, que alberga la catedral gótica de Santa María dei Fiori . Construida sobre la antigua basílica de Santa Reparata, fue iniciada por Arnoldo di Cambio a comienzos del siglo XIII. La elegante cúpula, añadida en el siglo XV, es obra de Brunelleschi. El campanil , situado a la derecha de la catedral, fue creado por Giotto en 1334. La fachada no se completó hasta mediados del siglo XVIII. Enfrente del Duomo se sitúa el batisterio de San Giovanni, de estilo románico florentino. Su puerta de bronce, que recrea imágenes del Paraíso, es obra de Andrea Pisano y Lorenzo Ghiberti. Numerosas obras esparcidas entre la catedral, el campanil y el batisterio se guardan en el museo del Duomo. El barrio cuenta con otros lugares de ineludible visita, entre los que destacan la galería dell´ Accademia , que cobija el original del "Rapto de las Sabinas", de Juan Bolonia, y el célebre David de Miguel Ángel.
Otros lugares de interés son el palacio de Medici Riccardi y la basílica de San Lorenzo, en cuyo interior encontramos las capillas de los Medici con los restos funerarios de la familia. Conviene reservarse un tiempo para conocer la primera biblioteca pública del renacimiento en el convento de San Marcos, y los museos de la universidad de Firenze , fundados por los Medici.
La piazza Della Signora, en el barrio de Santa Croce, está presidida por el palacio Vecchio y la Galería de los Oficios. El palacio Vecchio fue creado en 1299 como residencia de priores por Arnolfo di Cambio. La imponente torre de 94 metros de altura se añadió posteriormente. En su interior merecen una visita el salón de los Quinientos, el gabinete de Francisco I, el cuarto de los Elementos y la sala de los Gigli. Sobre la plaza de la Signora surge una de las mejores muestras del gótico tardío: la loggia dei Lanzi. Entre las obras que acoge este pórtico construido a finales del siglo XIV destaca el Perseo de Cellini y una copia del "Rapto de las Sabinas" de Juan de Bolonia., ya que el original se encuentra en la galería de la Academia. La galería de los Oficios, uno de los mayores museos de Italia, fue fundada por Francisco I de Medici. El edificio consta de dos plantas: la superior, construida al mas puro estilo neoclásico, y la inferior, con una galería porticada con estatuas de personajes ilustres.
Para que los Medici no tuvieran que pasar por la plaza para entrar en la galería se creó un corredor conocido como "Vasario", que la unía con el palacio Pitti, residencia de la influyente familia. A lo largo del corredor, que pasa también por el ponte Vecchio, el más antiguo de Florencia, se colocaron una serie de autorretratos de los Medici. La galería conserva verdaderas obras de arte de pintores italianos de los siglos XIII al XVIII, entre los que podemos nombrar a Giotto, Boticelli, Leonardo, Rubens, Rafael y Caravaggio. Otros lugares de interés son la basílica francesa de Santa Croce y la capilla de los Pazzi, de Brunelleschi.
El barrio de Santo Spirito, situado al otro lado del río Arno, toma su nombre de la iglesia homónima creada por Brunelleschi, una de las más bellas del renacimiento. Otros lugares que merecen una detallada visita son la capilla Brancacci, situada dentro de la iglesia de Santa María del Carmine, famosa en todo el mundo por contener los frescos de Masaccio, y el palacio Pitti, con la galería Palatina, que guarda obras de arte de los siglos XV y XVIII. Tampoco debemos olvidar la plaza de Michelangelo, con copias del David y cuatro estatuas de los sepulcros de los Medici, y el museo de Bardini, que alberga una colección de objetos de arte dejados en herencia a la ciudad por el anticuario Bardini.