HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Las Heparinas de Bajo peso molecular(HBPM) son agentes
antitromboticos derivados de las
heparinas no fraccionadas o estándar(HNF), que poseen aproximadamente 1/3 del
peso molecular de estas, lo que mejora sus propiedades farmacológicas, siendo
mas eficaces y seguras en la profilaxis y tratamiento de procesos
tromboembólicos.
Las HBPM son
fármacos que se usan a diario en la practica hospitalario y son pocos los
pacientes que no tienen indicación de estas. Por esto es importante conocer las
características de las HBPM.
A continuación se
resumen los aspectos generales de la coagulación sanguíneas, las distintas características
de las Heparinas, diferencias entre HNF y HBPM
e indicaciones de estas.
Coagulación
Proceso mediante el cual la sangre
que se encuentra en estado líquido pasa
a un estado de gel, formando un coagulo. Es un proceso complejo en el que los factores de la coagulación
se activan entre sí. Una vez que se ha
iniciado el proceso, existe una cascada
de reacciones que actúan con un sistema de
retroalimentación positiva para formar una gran cantidad del producto.
La coagulación consta de tres
etapas básicas:
-
1º se forma un factor activador de la protrombina(esto es el producto de la vía
intrínseca y la vía extrínseca)
-
2º: se convierte la protrombina en
trombina gracias al factor activador de la protrombina;
-
3º se convierte el fribrinógeno soluble
en fibrina insoluble por medio de la trombina
Clásicamente, las vías de la coagulación se dividen
en vía extrínseca y vía Intrínseca que confluyen en el punto donde
se activa el factor X (que junto al factor V y el Ion calcio forman el factor
activador de protrombina completándose la etapa 1 antes mencionada), en la
llamada vía común, donde tienen lugar
las etapas 2ª y 3º de la coagulación.
La vía Intrínseca: Es
mas compleja que la extrínseca y se desarrolla en forma lenta precisando
generalmente varios minutos, sus activadores están contenidos dentro de la
circulación sanguínea, no es necesaria una lesión tisular externa. Si se
produce un daño del endotelio la sangre se pone en contacto con fibras
colágenas cargadas electronegativamente, lo que activa al factor XII,
desencadenando una cascada de reacciones químicas así: el factor XII activa el factor XI que activa el factor IX,
el factor IX activado se une al factor
VIII y a los fosfolípidos plaquetarios
para activar el factor X. El factor X activado se une al factor V,(mas calcio)
para formar una enzima(protrombinasa) que cataliza la conversión de protrombina
en trombina.
La vía extrínseca, es
más simple que la intrínseca, ocurre en cuestión de segundos, es desencadenada
por la liberación de factor tisular(tromboplastina o factor III) por parte de la superficie de las células lesionadas(
extrínsecas a los vasos sanguíneos). Activa el factor VII, el cual
posteriormente se combina con el factor X , activándolo. El factor X se une al
V más calcio para formar protrombinasa.
Ambas
vías se encuentran interrelacionadas por lo que siempre actúan de manera
simultanea
Vía común Una vez estimuladas las vías se localizan en la superficie plaquetaria donde el Factor IXa-Xa se unen a FP3(factor 3 plaquetario) y la protrombina, en presencia de calcio. La protrombina se convierte en trombina potenciada por FXa y Fva.
Los pasos después de activación del factor X
son los mismos para ambas vías, se forma protrombinasa(Xa, Va) que mas calcio
catalizan la conversión de protrombina en trombina(fase 2). Luego en la fase 3, la trombina en presencia
de Ca++, convierte el fibrinógeno soluble en hilos de fibrina insolubles, la
trombina también activa el factor XIII(
factor estabilizador de la fibrina) que refuerza y estabiliza los hilos de
fibrina en el coágulo resistente.
La trombina estimula
agregación plaquetaria y liberación de FvW y tPA desde células endoteliales. Tiene dos efectos de retroalimentación positiva. A
través del factor V acelera la formación de protrombinasa, que acelera la
producción de trombina y activa las plaquetas, promoviendo la agregación. La
fibrina tiene la capacidad de absorber
e inactivar cerca del 90% de la trombina, lo que ayuda a limitar la diseminación
del coagulo.
Mecanismos anticoagulantes
Antitrombina III(ATIII) : La ATIII es una a-Globulina , una proteína inhibidora circulante que
se fija a las serina proteasas en el sistema de la coagulación, bloqueando su
actividad como factores coagulantes,esto, mediante la unión en proporción 1:1
al resto de la serina situado en el centro de reacción de los factores
coagulantes, lo que lleva a la inactivación de estos factores. Esta fijación es facilitada por la heparina. Los
factores de la coagulación inhibidos son los II, IX, X, XI, XII.
Trombomodulina: Proteína fijadora de trombina, es producida por
endotelio de los vasos, funciona de forma activa previniendo la extensión de
coágulos al interior de los vasos sanguíneos.
Plasmina: es el componente activo del sistema plasminógeno
(fribrinolitico). Esta enzima lisa a la fibrina y al fribrinógeno, con la
producción de productos de la degradación del fibrinógeno que inhiben a la trombina.
Heparinas Estándar
La heparina es un glucosaminoglicano constituido por
cadenas de restos alternantes de D-glucosamina y un ácido urónico. Es producido
naturalmente en nuestro organismo y además es administrada vía exógena como un
fármaco de acción anticoagulante.
La heparina es un glucosaminoglicano constituido por
cadenas de restos alternantes de D-glucosamina y un ácido urónico. en
consecuencia la actividad anticoagulante es variable porque las longitudes de
las cadenas de estas moléculas
afectan su actividad y el aclaración de
esta.
La heparina ejerce su efecto anticoagulante mediante
la unión a la antitrombina III , alterando la conformación de esta y acelerando
la inhibición sobre la trombina, el factor Xa y el factor IXa. La heparina
participa catalizando la inactivación de la trombina por la ATIII actuando como
molde al cual se unen la ATIII y la trombina para formar un complejo ternario:
En contraste con esto, la inactivación por ATIII del factor Xa no requiere la
formación de un complejo terciario. (Figura)
Farmacocinética
La heparina se absorbe poco tras la
administración oral, y por ello tiene que ser administrada o por vía
subcutánea(retardo de 2 horas) o por vía intravenosa(anticoagulación
inmediata). El tratamiento con heparina no fraccionada requiere una estricta
monitorización de laboratorio. Las dosificaciones de la heparina tienen que
graduarse para lograr un tiempo de tromboplastina parcial activada que sea de
1,5 a 2,5 veces el tiempo de control normal. La heparina se fija a varias
proteinas plasmáticas, como el factor 4 de las plaquetas, la fibronectina y el
factor von Willebrand, esta propiedad contribuye a su reducida
biodisponibilidad a concentraciones bajas..
Las propiedades farmacocinéticas de
la heparina estándar son complicadas. Se une a receptores de los macrófagos y
células endoteliales, donde es rápidamente internalizada y degradada: Es un
mecanismo saturable y dependiente de la dosis. La heparina es eliminada también
más lentamente, con una cinética de primer orden, en su mayor parte a través
del riñón. En consecuencia la vida media de la heparina estándar depende de la dosis. Ej. con una dosis unica
de heparina de 25 unidades/Kg, la vida media es de 30 minutos, pero esta
aumenta a 60 min con una dosis de 100 U/kg y a 150 minutos con 400 U/Kg.
El margen fármaco-terapéutico de la
heparina es estrecho y la hemorragia es su principal contraindicación, otra
complicación menos frecuente pero grave es la trombocitopenia inducida por la
heparina
Heparinas
de bajo peso molecular
Son agentes antitromboticos descubiertos a mediados
de 1970, se obtienen por fraccionamiento, por hidrólisis química o por
despolimerización de la heparina no fraccionada, las preparaciones
comerciales son una mezcla heterogénea
con pesos moleculares que van de 1000 a 10000 kD que tienen un peso molecular
promedio de 5000 kD
Mecanismo de acción.
Heparina estándar y HBPM tienen su acción
anticoagulante catalizando la inactivación de la trombina y el factor Xa por la
antitrombina III. La unión a la ATIII, es mediada por la secuencia de un
pentasacárido especifico que se encuentra distribuido al azar en aproximadamente
en 1/3 de las moléculas de heparina estándar. Por el contrario, solo una
pequeña proporción de HBPM contienen esta secuencia.
La unión de la ATIII con
este pentasacárido causa un cambio
conformacional en la ATIII que acelera su interacción con el factor Xa y con la
trombina. La unión de la heparina con ATIII por si sola es suficiente para
catalizar la inhibición del factor Xa, pero para inhibir la acción de la
trombina la heparina debe estar unida tanto a la ATIII como a la trombina.
Entonces, la longitud de las cadenas de la heparina no
influye en su efecto potenciador de la
acción inhibidora de la antitrombina sobre el factor Xa, pero la longitud si
influye sobre la potenciación del efecto inhibidor sobre la trombina(factor
Iia). Para la inhibición del factor Xa solo se requiere la unión de la cadena
de heparina a la molécula de antitrombina, lo que se logra con cualquiera sea la longitud de dicha cadena,
siempre que contenga el pentasacárido especifico. Por el contrario para la
inhibición de la trombina se requieren cadenas con al menos 18 sacáridos que
puedan unirse, a la vez a las moléculas
de antitrombina y trombina, formando un complejo ternario.
Por todo lo antes mencionado las
HBPM que tienen un gran contenido en cadenas de menos de 18 sacáridos, poseen
una capacidad para potenciar la función anti Xa de la antitrombina superior a
la potenciación de la inhibición de la trombina(factor Iia). Entonces si la
proporción de inhibición factor Xa/Trombina que para las heparinas estándar es
de 1:1 para las HBPM es de 3-4:1.
Además hay que recordar que el complejo activador de la trombina(Xa,Va,Ca++), actua en la superficie plaquetaria, por lo
tanto la inhibición del factor Xa, por la heparina no se produce sobre el
factor circulante, sino sobre el factor Xa unido a la superficie plaquetaria.
Por esto las heparinas tienen mayor efecto antitrombotico y menor efecto
anticoagulante, lo que disminuye sus
complicaciones hemorragicas.
Inactivación del
factor Xa y Iia por complejo antitrombina –heparina en HBPM y HNF La unión de las heparinas a las antitrombina causa un
cambio conformacional que cataliza
la inactivación del factor Xa, por el contrario para la inactivación del
factor IIa (trombina) se requiere la formación de un complejo ternario
heparina, antitrombina, trombina, lo que solo se logra con las heparinas
que tienen cadenas con 18 o mas unidades de sacárido. Es decir las
heparinas de alto peso molecular
Farmacocinética
A
diferencia de la HNF, Las HBPM tienen una elevada biodisponibilidad, incluso
por vía subcutánea, debido a una menor tendencia a unirse a las proteínas tanto
del tejido conectivo como plasmáticas. Poseen una vida media 2 a 4 veces mayor
que la HNF debido a una muy escasa afinidad por las células endoteliales y
macrófagos, con predominio de la cinética de eliminación de primer orden por
vía renal: estas propiedades dan lugar a una cinética de eliminación regular y
un valor en sangre predecible, con escasa variabilidad individual, lo que
permite su administración por vía subcutánea, espaciando las inyecciones cada
24 horas(profilaxis) o cada 12 (terapéutica), sin necesidad de un control
analítico, exceptuando pacientes con insuficiencia renal grave o con peso muy
alejado del valor promedio(menor de 40 o mayor de 100kg)
Direfencias entre Heparina estándar y
HBPM
|
Heparina
Estándar |
HBPM |
|
Masa molecular promedio de 15 kD |
Masa molecular Promedio 5 kD |
|
Escasa Biodisponibilidad |
Elevada Biodisponibilidad |
|
Marcada interacción con endotelio, macrófagos y
proteínas. plasmáticas |
Escasa interacción con endotelio, macrófagos y
proteínas plasmaticas |
|
Cinética de eliminación compleja |
De primer orden |
|
Vida media dependiente de la dosis |
Vida media prolongada |
|
Acción anti Xa/IIa 1:1 |
Acción Xa/IIa 3-4:1 |
|
Interacción con plaquetas |
Escasa Interacción con plaquetas |
Ventajas
de HBPM
Mayor efecto antitrombótico
que anticoagulante
Respuesta
anticoagulante predecible, por lo que no es necesario monitorizar su acción
Mejor
biodisponibilidad a dosis menores
Mayor
vida media que permite una sola dosis diaria
Menor
incidencia de sangramiento cuando se dan en dosis terapéuticas
Menor
incidencia de trompocitopenia inducida
por heparina.
Menor
riesgo de producir Osteoporosis
Indicaciones para el uso de Heparinas de bajo
peso molecular:
-Profilaxis de
la enfermedad tromboembólica venosa
-
Cirugía, como profilaxis de
complicaciones tromboembólica usándose antes y después del procedimiento(2 a 12
horas antes del procedimiento se suspende el tratamiento y se reanuda 8 a 12
horas después), obteniéndose una notable disminución en la incidencia de
trombosis venosa profunda y de tromboembolismo pulmonar, que superan los
resultados obtenidos con heparinas no fraccionada y con mínimas complicaciones
hemorrágicas Ej. es de gran utilidad en cirugía ortopédica.
-En
pacientes hospitalizados con
enfermedad medica aguda como ICC, insuficiencia respiratoria aguda, EII, en que
se asocie algún factor de riesgo como edad avanzada, obesidad o antecedentes de
tromboembolismo
-Tratamiento en trombosis venosa
profunda
-Tratamiento
en trombo-embolismo pulmonar: En TEP
sin indicación de trombolisis y sin riesgo inminente de muerte han demostrado
ser igual o mas eficaz que las HNF, con
menos complicaciones y un menor costo.
-Tratamiento
de la angina inestable e infarto miocárdico sin onda Q, administrado
simultáneamente con aspirina.
-Tratamiento del IAM: hay estudios* que muestran que el uso de
enoxaparina( 5 días) junto con la
terapia trombolítica con Estreptoquinasa
mejora la eficacia del
tratamiento si se compara con Estreptoquinasa aislada.
-Prevención de la formación de trombos en la
circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. Ej. se puede usar
enoxaparina 1 mg/Kg intravascular
durante la diálisis
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la heparina o sus derivados
incluidas las heparinas de bajo peso molecular.
Activo
sangrado mayor y condiciones con alto riesgo de hemorragia
incontrolable(aneurisma disecante, aborto), incluido accidente vascular
encefálico hemorrágico reciente, ulcera péptica sangrante, etc
Efectos Adversos:
Hemorragia: es el principal efecto
adverso de HNF, siendo mucho menor con las HBPM. La acción de la heparina puede
ser bloqueada por el sulfato de protamina, en las HNF este bloqueo es muy
eficaz, en las HBPM bloquea parcialmente su acción, pero empíricamente detiene
el sangrado, pero no existen estudios que lo confirmen en humanos..
Trombocitopenia Inducida por
Heparinas:
Es gatillada por anticuerpos dirigidos contra el complejo heparina y factor 4
plaquetario. Causa graves complicaciones tromboticas. Este efecto es
significativamente menor en HBPM v/s HNF.
Osteoporosis: Cuando son dadas por mas
de un mes las HNF(estándar) puede producir
osteoporosis, pero esta complicación es menos frecuente en HBPM.
Aproximadamente seria de 2% HBPM v/s 17% HNF
Embarazo y lactancia: La heparina no fraccionada (HNF) o estándar ha sido el
anticoagulante de elección durante el embarazo, porque a diferencia de los
anticoagulantes orales no atraviesa la barrera placentaria. Las HBPM tampoco
atraviesan la placenta y serian seguras en el embarazo, pero no hay estudios
prospectivos sobre el tema.
Insuficiencia renal crónica: No se conoce las dosis
adecuadas en insuficiencia renal crónica, pero se ha visto que la vida media de
las HBPM se prolonga a medida que disminuye el clearence de creatinina. Siendo
de 1,5 a 2 veces del valor normal en pacientes con clearence bajo 15 ml/min.
Hay que ajustar la dosis para evitar sangramientos. Aquí puede ser
necesario determinar la actividad anti-Xa en sangre con el fin de apreciar la
sensibilidad individual de los pacientes.
Costos: Una ampolla de 40 Mg. de clexane cuesta $5000
aproximadamente mientras que un frasco de heparina sódica de 25000 UI cuesta
aproximadamente $1700. Es decir en dosis profilácticas diarias con clexane
saldría $5000 y con Heparina sódica $350. pero esta descrito que el costo total
del tratamiento con HBPM es mas económico ya que no necesita exámenes de
monitoreo, no necesita estar hospitalizado y tiene menos complicaciones.
Diversas Heparinas de bajo peso
melecular
Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Tinzaparina
Bemiparina Ardeparina Certiparina Reviparina
De estas las de uso en Chile son:
|
Producto |
Metodo de fragmentación |
Masa molecular media |
Razón
anti-Xa/AT |
|
Enoxaparina(clexane): |
Bencilación y fragmentación alcalina |
4500 D |
3.9/L |
|
Nadroparina(fraxiparine) |
Ácido nitroso |
4300 D |
3.6/L |
|
Dalteparina(Fragmin) |
Ácido nitroso |
5000 D |
2.0/L |
El tratamiento
con HBPM generalmente se prescribe por un período promedio de 10 días. La
terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea adecuado, y el
tratamiento con HBPM debe continuarse hasta haber logrado un efecto
anticoagulante terapéutico. Pero en algunos estudios se ha usado HBPM hasta por
90 días.
Clexane: se presenta como jeringa prellenada que contiene: enoxaparina 20mg/0,2ml,
40mg/0,4ml, 60mg/0,6ml, 80mg/0,8ml. La dosis diaria varia entre 20 - 40 mg/dia
en profilaxis de tromboembolismo en pacientes de bajo riesgo a 1 mg/kg(60mg/12)
2 veces al día en tratamiento de trombosis venosa profunda o TEP. (vía
subcutánea)
Fraxiparine: Cada ml de nadroparina corresponde
aproximadamente a 9.500UI A Xa. debe ser inyectado por vía subcutánea cuando se
administra en tratamiento profiláctico o curativo, y por vía intravascular en
hemodiálisis. Dosis profiláctica son una
inyección cotidiana de 2.850UI A Xa (0,3ml). En dosis terapéuticas:
administrar en función del peso de los pacientes son de 0,1ml/10kg, cada 12
horas.
Es
importante saber que las propiedades farmacológicas de los distintos compuestos
de heparina difieren entre si, deben ser adaptadas al peso del paciente, por
esto hay que conocer las propiedades y dosificación del producto especifico a
administrar ya que la actividad anti Xa de un compuesto es distinta a
otro. Por lo que no es posible combinar
tratamientos con distintos compuestos, por ejemplo administrar enoxaparina y al
día siguiente cambiar a flaxiparine.
Comentario
Las
heparinas de bajo peso molecular son
antitromboticos obtenidos por fraccionamiento de las heparinas estándar,
que poseen aproximadamente un tercio del peso molecular de estas. Esto les
confiere distintas propiedades farmacocinéticas, con una acción mayor sobre el
factor Xa y menor sobre el factor IIa,
poseen mayor efecto
antitrombotico y menor efecto anticoagulante, mayor Biodisponibilidad, vida
media superior a las HNF y menores complicaciones(por ejemplo hemorrágicas).
Las HBPM fueron descubiertas en la
década del 70, teniendo su auge en las aplicaciones clínicas a principio de los
90, siendo hoy en día fármacos de uso
diario en la practica clínica .
Hay muchos
estudios sobre la aplicación de las HBPM
y ventajas comparativas con las heparinas estándar los que muestran una
clara tendencia:”las heparinas de bajo
peso molecular tienen mejores
resultados o iguales a los de las heparinas estándar tanto en profilaxis como
en tratamiento de procesos trombóticos” , pero con menor incidencia de
complicaciones y efectos adversos, por lo que las HBPM son de elección en
cualquier indicación terapia con heparina, siendo el único inconveniente el mayor costo de las HBPM.
Dentro de los estudios importantes de mencionar tenemos el ESSENCE
y TIMI IIB, los cuales comparan enoxaparina v/s HNF en angina inestable e
infarto no Q en mas de 3000 pacientes, otros similares son el FRAXIS y FRISC I
y II que trabajan con nodraparina y deltaparina respectivamente.
Finalmente podemos decir que las
heparinas de bajo peso molecular han reemplazado a las heparinas estándar y que
si estas ultimas aún se usan es solamente por su menor costo y es muy probable
que en el futuro cercano dejen de ser usadas .
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