HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

 

  Las Heparinas de Bajo peso molecular(HBPM) son agentes antitromboticos  derivados de las heparinas no fraccionadas o estándar(HNF), que poseen aproximadamente 1/3 del peso molecular de estas, lo que mejora sus propiedades farmacológicas, siendo mas eficaces y seguras en la profilaxis y tratamiento de procesos tromboembólicos.

   Las HBPM son fármacos que se usan a diario en la practica hospitalario y son pocos los pacientes que no tienen indicación de estas. Por esto es importante conocer las características de las HBPM.

    A continuación se resumen los aspectos generales de la coagulación sanguíneas, las distintas características de las Heparinas, diferencias entre HNF y HBPM  e  indicaciones de estas.

Coagulación

 

            Proceso mediante el cual la sangre que se encuentra en estado líquido pasa  a un estado de gel, formando un coagulo.  Es un proceso complejo en el que los factores de la coagulación se activan entre sí. Una vez que  se ha iniciado el proceso,  existe una cascada de reacciones que actúan con un sistema de  retroalimentación positiva para formar una gran cantidad del producto.

 

La  coagulación consta de tres etapas básicas:

- 1º se forma un factor activador de la protrombina(esto es el producto de la vía intrínseca y la vía extrínseca)

- 2º: se  convierte la protrombina en trombina  gracias  al factor activador de la protrombina;

- 3º se convierte  el fribrinógeno soluble en fibrina insoluble por medio de la trombina

 

Clásicamente, las vías de la coagulación se dividen en vía extrínseca y vía Intrínseca que confluyen en el punto donde se activa el factor X (que junto al factor V y el Ion calcio forman el factor activador de protrombina completándose la etapa 1 antes mencionada), en la llamada vía común, donde tienen lugar las etapas 2ª y 3º de la coagulación.

 

La vía Intrínseca: Es mas compleja que la extrínseca y se desarrolla en forma lenta precisando generalmente varios minutos, sus activadores están contenidos dentro de la circulación sanguínea, no es necesaria una lesión tisular externa. Si se produce un daño del endotelio la sangre se pone en contacto con fibras colágenas cargadas electronegativamente, lo que activa al factor XII, desencadenando una cascada de reacciones químicas  así: el factor XII activa el factor XI que activa el factor IX, el factor IX activado se une  al factor VIII y  a los fosfolípidos plaquetarios para activar el factor X. El factor X activado se une al factor V,(mas calcio) para formar una enzima(protrombinasa) que cataliza la conversión de protrombina en trombina.

 

La vía extrínseca, es más simple que la intrínseca, ocurre en cuestión de segundos, es desencadenada por la liberación de factor tisular(tromboplastina o factor III) por parte  de la superficie de las células lesionadas( extrínsecas a los vasos sanguíneos). Activa el factor VII, el cual posteriormente se combina con el factor X , activándolo. El factor X se une al V  más calcio para formar protrombinasa.

Ambas vías se encuentran interrelacionadas por lo que siempre actúan de manera simultanea

 

Vía común    Una vez  estimuladas las vías se localizan en la superficie  plaquetaria donde el Factor IXa-Xa se unen a FP3(factor 3 plaquetario) y la protrombina, en presencia de calcio. La protrombina se convierte en trombina potenciada por FXa y Fva.

 Los pasos después de activación del factor X son los mismos para ambas vías, se forma protrombinasa(Xa, Va) que mas calcio catalizan la conversión de protrombina en trombina(fase 2).  Luego en la fase 3, la trombina en presencia de Ca++, convierte el fibrinógeno soluble en hilos de fibrina insolubles, la trombina también activa el factor  XIII( factor estabilizador de la fibrina) que refuerza y estabiliza los hilos de fibrina en el coágulo resistente.

La trombina estimula agregación plaquetaria y liberación de FvW y tPA desde células endoteliales. Tiene dos efectos de retroalimentación positiva. A través del factor V acelera la formación de protrombinasa, que acelera la producción de trombina y activa las plaquetas, promoviendo la agregación. La fibrina tiene la capacidad de absorber  e inactivar cerca del 90% de la trombina, lo que ayuda a limitar la diseminación del coagulo.

Mecanismos anticoagulantes

Antitrombina III(ATIII) : La ATIII es una  a-Globulina , una proteína inhibidora circulante que se fija a las serina proteasas en el sistema de la coagulación, bloqueando su actividad como factores coagulantes,esto, mediante la unión en proporción 1:1 al resto de la serina situado en el centro de reacción de los factores coagulantes, lo que lleva a la inactivación de estos factores. Esta  fijación es facilitada por la heparina. Los factores de la coagulación inhibidos son los II, IX, X, XI, XII.

 

Trombomodulina: Proteína fijadora de trombina, es producida por endotelio de los vasos, funciona de forma activa previniendo la extensión de coágulos al interior de los vasos sanguíneos.

 

Plasmina: es el componente activo del sistema plasminógeno (fribrinolitico). Esta enzima lisa a la fibrina y al fribrinógeno, con la producción de productos de la degradación del fibrinógeno  que inhiben a la trombina.

Heparinas Estándar

La heparina es un glucosaminoglicano constituido por cadenas de restos alternantes de D-glucosamina y un ácido urónico. Es producido naturalmente en nuestro organismo y además es administrada vía exógena como un fármaco de acción anticoagulante.

La heparina es un glucosaminoglicano constituido por cadenas de restos alternantes de D-glucosamina y un ácido urónico. en consecuencia la actividad anticoagulante es variable porque las longitudes de las cadenas de  estas moléculas afectan  su actividad y el aclaración de esta.

La heparina ejerce su efecto anticoagulante mediante la unión a la antitrombina III , alterando la conformación de esta y acelerando la inhibición sobre la trombina, el factor Xa y el factor IXa. La heparina participa catalizando la inactivación de la trombina por la ATIII actuando como molde al cual se unen la ATIII y la trombina para formar un complejo ternario: En contraste con esto, la inactivación por ATIII del factor Xa no requiere la formación de un complejo terciario. (Figura)

 

Farmacocinética

            La heparina se absorbe poco tras la administración oral, y por ello tiene que ser administrada o por vía subcutánea(retardo de 2 horas) o por vía intravenosa(anticoagulación inmediata). El tratamiento con heparina no fraccionada requiere una estricta monitorización de laboratorio. Las dosificaciones de la heparina tienen que graduarse para lograr un tiempo de tromboplastina parcial activada que sea de 1,5 a 2,5 veces el tiempo de control normal. La heparina se fija a varias proteinas plasmáticas, como el factor 4 de las plaquetas, la fibronectina y el factor von Willebrand, esta propiedad contribuye a su reducida biodisponibilidad a concentraciones bajas..

            Las propiedades farmacocinéticas de la heparina estándar son complicadas. Se une a receptores de los macrófagos y células endoteliales, donde es rápidamente internalizada y degradada: Es un mecanismo saturable y dependiente de la dosis. La heparina es eliminada también más lentamente, con una cinética de primer orden, en su mayor parte a través del riñón. En consecuencia la vida media de la heparina estándar  depende de la dosis. Ej. con una dosis unica de heparina de 25 unidades/Kg, la vida media es de 30 minutos, pero esta aumenta a 60 min con una dosis de 100 U/kg y a 150 minutos con 400 U/Kg.

            El margen fármaco-terapéutico de la heparina es estrecho y la hemorragia es su principal contraindicación, otra complicación menos frecuente pero grave es la trombocitopenia inducida por la heparina

Heparinas de bajo peso molecular

Son agentes antitromboticos descubiertos a mediados de 1970, se obtienen por fraccionamiento, por hidrólisis química o por despolimerización de la heparina no fraccionada, las preparaciones comerciales  son una mezcla heterogénea con pesos moleculares que van de 1000 a 10000 kD que tienen un peso molecular promedio de 5000 kD

 

Mecanismo de acción.

Heparina estándar y HBPM tienen su acción anticoagulante catalizando la inactivación de la trombina y el factor Xa por la antitrombina III. La unión a la ATIII, es mediada por la secuencia de un pentasacárido especifico que se encuentra distribuido al azar en aproximadamente en 1/3 de las moléculas de heparina estándar. Por el contrario, solo una pequeña proporción de HBPM contienen esta secuencia.

             La unión  de la ATIII con este pentasacárido  causa un cambio conformacional en la ATIII que acelera su interacción con el factor Xa y con la trombina. La unión de la heparina con ATIII por si sola es suficiente para catalizar la inhibición del factor Xa, pero para inhibir la acción de la trombina la heparina debe estar unida tanto a la ATIII como a la trombina.

            Entonces, la  longitud de las cadenas de la heparina no influye en su efecto  potenciador de la acción inhibidora de la antitrombina sobre el factor Xa, pero la longitud si influye sobre la potenciación del efecto inhibidor sobre la trombina(factor Iia). Para la inhibición del factor Xa solo se requiere la unión de la cadena de heparina a la molécula de antitrombina, lo que se logra con  cualquiera sea la longitud de dicha cadena, siempre que contenga el pentasacárido especifico. Por el contrario para la inhibición de la trombina se requieren cadenas con al menos 18 sacáridos que puedan unirse, a la vez a las moléculas  de antitrombina y trombina, formando un complejo ternario.

            Por todo lo antes mencionado las HBPM que tienen un gran contenido en cadenas de menos de 18 sacáridos, poseen una capacidad para potenciar la función anti Xa de la antitrombina superior a la potenciación de la inhibición de la trombina(factor Iia). Entonces si la proporción de inhibición factor Xa/Trombina que para las heparinas estándar es de 1:1 para las HBPM es de 3-4:1.  Además hay que recordar que el complejo activador de  la trombina(Xa,Va,Ca++),  actua en la superficie plaquetaria, por lo tanto la inhibición del factor Xa, por la heparina no se produce sobre el factor circulante, sino sobre el factor Xa unido a la superficie plaquetaria. Por esto las heparinas tienen mayor efecto antitrombotico y menor efecto anticoagulante,  lo que disminuye sus complicaciones hemorragicas.

 

 

Inactivación del factor Xa y Iia por complejo antitrombina –heparina en HBPM y HNF

 

La unión de las heparinas a las antitrombina causa un cambio conformacional que  cataliza la inactivación del factor Xa, por el contrario para la inactivación del factor IIa (trombina) se requiere la formación de un complejo ternario heparina, antitrombina, trombina, lo que solo se logra con las heparinas que tienen cadenas con 18 o mas unidades de sacárido. Es decir las heparinas de alto peso molecular

 

 

Farmacocinética

A diferencia de la HNF, Las HBPM tienen una elevada biodisponibilidad, incluso por vía subcutánea, debido a una menor tendencia a unirse a las proteínas tanto del tejido conectivo como plasmáticas. Poseen una vida media 2 a 4 veces mayor que la HNF debido a una muy escasa afinidad por las células endoteliales y macrófagos, con predominio de la cinética de eliminación de primer orden por vía renal: estas propiedades dan lugar a una cinética de eliminación regular y un valor en sangre predecible, con escasa variabilidad individual, lo que permite su administración por vía subcutánea, espaciando las inyecciones cada 24 horas(profilaxis) o cada 12 (terapéutica), sin necesidad de un control analítico, exceptuando pacientes con insuficiencia renal grave o con peso muy alejado del valor promedio(menor de 40 o mayor de 100kg)

Direfencias entre Heparina estándar y HBPM

Heparina Estándar

HBPM

Masa molecular promedio  de 15 kD

Masa molecular Promedio 5 kD

Escasa Biodisponibilidad

Elevada Biodisponibilidad

Marcada interacción con endotelio, macrófagos y proteínas. plasmáticas

Escasa interacción con endotelio, macrófagos y proteínas plasmaticas

Cinética de eliminación compleja

De primer orden

Vida media dependiente de la dosis

Vida media prolongada

Acción anti Xa/IIa   1:1

Acción Xa/IIa 3-4:1

Interacción con plaquetas

Escasa Interacción con plaquetas

 

Ventajas de HBPM

Mayor efecto antitrombótico que anticoagulante

Respuesta anticoagulante predecible, por lo que no es necesario monitorizar su acción

Mejor biodisponibilidad a dosis menores

Mayor vida media que permite una sola dosis diaria

Menor incidencia de sangramiento cuando se dan en dosis terapéuticas

Menor incidencia de trompocitopenia  inducida por heparina.

Menor riesgo de producir Osteoporosis

Indicaciones para el uso de Heparinas de bajo peso molecular:

-Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa

- Cirugía, como profilaxis de complicaciones tromboembólica usándose antes y después del procedimiento(2 a 12 horas antes del procedimiento se suspende el tratamiento y se reanuda 8 a 12 horas después), obteniéndose una notable disminución en la incidencia de trombosis venosa profunda y de tromboembolismo pulmonar, que superan los resultados obtenidos con heparinas no fraccionada y con mínimas complicaciones hemorrágicas Ej. es de gran utilidad en cirugía ortopédica.

-En pacientes hospitalizados con enfermedad medica aguda como ICC, insuficiencia respiratoria aguda, EII, en que se asocie algún factor de riesgo como edad avanzada, obesidad o antecedentes de tromboembolismo

-Tratamiento en trombosis venosa profunda

-Tratamiento en trombo-embolismo pulmonar: En TEP sin indicación de trombolisis y sin riesgo inminente de muerte han demostrado ser igual o mas eficaz que  las HNF, con menos complicaciones y un menor costo.

-Tratamiento de la angina inestable e infarto miocárdico sin onda Q, administrado simultáneamente con aspirina.

-Tratamiento del IAM: hay estudios* que muestran que el uso de enoxaparina( 5 días)  junto con la terapia trombolítica con Estreptoquinasa   mejora  la eficacia del tratamiento si se compara con Estreptoquinasa aislada.

-Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. Ej. se puede usar enoxaparina 1 mg/Kg  intravascular durante la diálisis

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la heparina o sus derivados incluidas las heparinas de bajo peso molecular.

Activo sangrado mayor y condiciones con alto riesgo de hemorragia incontrolable(aneurisma disecante, aborto), incluido accidente vascular encefálico hemorrágico reciente, ulcera péptica sangrante, etc

 

Efectos Adversos:

Hemorragia: es el principal efecto adverso de HNF, siendo mucho menor con las HBPM. La acción de la heparina puede ser bloqueada por el sulfato de protamina, en las HNF este bloqueo es muy eficaz, en las HBPM bloquea parcialmente su acción, pero empíricamente detiene el sangrado, pero no existen estudios que lo confirmen en humanos..

Trombocitopenia Inducida por Heparinas: Es gatillada por anticuerpos dirigidos contra el complejo heparina y factor 4 plaquetario. Causa graves complicaciones tromboticas. Este efecto es significativamente menor en HBPM v/s HNF.

Osteoporosis: Cuando son dadas por mas de un mes las HNF(estándar) puede producir  osteoporosis, pero esta complicación es menos frecuente en HBPM. Aproximadamente seria de 2% HBPM v/s 17% HNF

Embarazo y lactancia: La heparina  no fraccionada (HNF) o estándar ha sido el anticoagulante de elección durante el embarazo, porque a diferencia de los anticoagulantes orales no atraviesa la barrera placentaria. Las HBPM tampoco atraviesan la placenta y serian seguras en el embarazo, pero no hay estudios prospectivos sobre el tema.

Insuficiencia renal crónica: No se conoce las dosis adecuadas en insuficiencia renal crónica, pero se ha visto que la vida media de las HBPM se prolonga a medida que disminuye el clearence de creatinina. Siendo de 1,5 a 2 veces del valor normal en pacientes con clearence bajo 15 ml/min. Hay que ajustar la dosis para evitar sangramientos. Aquí puede ser necesario  determinar  la actividad anti-Xa en sangre con el fin de apreciar la sensibilidad individual de los pacientes.

Costos: Una ampolla de 40 Mg. de clexane cuesta $5000 aproximadamente mientras que un frasco de heparina sódica de 25000 UI cuesta aproximadamente $1700. Es decir en dosis profilácticas diarias con clexane saldría $5000 y con Heparina sódica $350. pero esta descrito que el costo total del tratamiento con HBPM es mas económico ya que no necesita exámenes de monitoreo, no necesita estar hospitalizado y tiene menos complicaciones.

 

Diversas Heparinas de bajo peso melecular

Enoxaparina  Nadroparina  Dalteparina   Tinzaparina

Bemiparina   Ardeparina    Certiparina    Reviparina

           

De estas las de uso en Chile son:

Producto

Metodo de fragmentación

Masa molecular media

Razón anti-Xa/AT

Enoxaparina(clexane):

Bencilación y fragmentación alcalina

4500 D

3.9/L

Nadroparina(fraxiparine)

Ácido nitroso

4300 D

3.6/L

Dalteparina(Fragmin)

Ácido nitroso

5000 D

2.0/L

 

El tratamiento con HBPM generalmente se prescribe por un período promedio de 10 días. La terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea adecuado, y el tratamiento con HBPM debe continuarse hasta haber logrado un efecto anticoagulante terapéutico. Pero en algunos estudios se ha usado HBPM hasta por 90 días.

Clexane: se presenta como jeringa prellenada que contiene: enoxaparina 20mg/0,2ml, 40mg/0,4ml, 60mg/0,6ml, 80mg/0,8ml. La dosis diaria varia entre 20 - 40 mg/dia en profilaxis de tromboembolismo en pacientes de bajo riesgo a 1 mg/kg(60mg/12) 2 veces al día en tratamiento de trombosis venosa profunda o TEP. (vía subcutánea)

 

Fraxiparine: Cada ml de nadroparina corresponde aproximadamente a 9.500UI A Xa. debe ser inyectado por vía subcutánea cuando se administra en tratamiento profiláctico o curativo, y por vía intravascular en hemodiálisis. Dosis profiláctica son una  inyección cotidiana de 2.850UI A Xa (0,3ml). En dosis terapéuticas: administrar en función del peso de los pacientes son de 0,1ml/10kg, cada 12 horas.

            Es importante saber que las propiedades farmacológicas de los distintos compuestos de heparina difieren entre si, deben ser adaptadas al peso del paciente, por esto hay que conocer las propiedades y dosificación del producto especifico a administrar ya que la actividad anti Xa de un compuesto es distinta a otro.  Por lo que no es posible combinar tratamientos con distintos compuestos, por ejemplo administrar enoxaparina y al día siguiente cambiar a flaxiparine.

 

Comentario

 

            Las heparinas de bajo peso molecular son  antitromboticos obtenidos por fraccionamiento de las heparinas estándar, que poseen aproximadamente un tercio del peso molecular de estas. Esto les confiere distintas propiedades farmacocinéticas, con una acción mayor sobre el factor Xa y menor sobre el factor IIa,  poseen  mayor efecto antitrombotico y menor efecto anticoagulante, mayor Biodisponibilidad, vida media superior a las HNF y menores complicaciones(por ejemplo hemorrágicas).

 

Las HBPM fueron descubiertas en la década del 70, teniendo su auge en las aplicaciones clínicas a principio de los 90,  siendo hoy en día fármacos de uso diario en la practica clínica .

            Hay muchos estudios sobre la aplicación de las HBPM  y ventajas comparativas con las heparinas estándar los que muestran una clara tendencia:”las heparinas  de bajo peso molecular  tienen mejores resultados o iguales a los de las heparinas estándar tanto en profilaxis como en tratamiento de procesos trombóticos” , pero con menor incidencia de complicaciones y efectos adversos, por lo que las HBPM son de elección en cualquier indicación terapia con heparina, siendo el único  inconveniente  el mayor costo de las HBPM.

 Dentro de los estudios importantes de mencionar tenemos el ESSENCE y TIMI IIB, los cuales comparan enoxaparina v/s HNF en angina inestable e infarto no Q en mas de 3000 pacientes, otros similares son el FRAXIS y FRISC I y II que trabajan con nodraparina y deltaparina respectivamente.

 

Finalmente podemos decir que las heparinas de bajo peso molecular han reemplazado a las heparinas estándar y que si estas ultimas aún se usan es solamente por su menor costo y es muy probable que en el futuro cercano dejen de ser usadas .

 

 

Bibliografía

 

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§         Ganong W. “Fisiología Médica”  16ªed. Manual Moderno1998, México Pág. . 604-606.

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§         Anticoagulation, Acute and cronic:Indications and Methods, Current Practice of medicine 1999 vol 2 Number 11 Pag 2283-2287.

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§         Weitz J.  “Low  Molecular Weight Heparins”, N. Engl J Med 1997; 337:10 pp 688 - 696

 

 

 

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