1- INTRODUÇÃO

 Apesar da existência de uma quimioterapia eficaz, em 1995 morreram mais pessoas de tuberculose do que em qualquer outro ano na história da doença. Atualmente, o tratamento recomendado da tuberculose é realizado inicialmente com isoniazida, rifampicina e pirazinamida, durante dois meses, continuando com a isoniazida e rifampicina por mais 6 meses. Este esquema terapêutico é geralmente suplementado com etambutol ou estreptomicina. O grande número de pacientes que não completam o tratamento, assim como o uso inapropiado da monoterapia, têm levado à emergência de cepas de Mycobacterium tuberculosis (MTB) resistentes à todas os quimioterápicos disponíveis. A recente documentação da expansão de um único clone de MTB multidroga-resistente (a cepa "W") alertou sobre o perigo desta linhagem, transportada pelo ar na nossa sociedade global¹.
 Em parte, as dificuldades estão relacionadas à natureza do processo da doença, já que a infecção inicial com MTB aerossolizado é controlada, mas não completamente eliminada pelo sistema imune. A presença da bactéria latente dentro do hospedeiro significa ameaça contínua para uma reativação exacerbada, subsequentes à episódios de imunossupressão durante a vida. O longo período entre a doença e a infecção pode complicar o tratamento, já que o bacilo latente é refratário à maioria, se não à todos agentes antimicrobianos. Nos E.U.A, o número de pacientes infectados pela cepa "W" leva à previsão de uma epidemia de tuberculose com resistência múltipla às drogas¹.
 O desenvolvimento de novos quimioterápicos deve ter três objetivos: descoberta de novas drogas mais ativas para diminuir o tempo de tratamento; novos antimicrobianos para conter a emergência de bactérias resistentes; e quimioterápicos que especificamente atuem nos bacilos latentes, tornando possível o tratamento de um terço da população mundial infectada latencialmente¹.
 

2 -MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIMICOBACTERIANOS EXISTENTES
 

2.1- ISONIAZIDA

 A isoniazida possui atividade antimicrobiana limitada às micobactérias, tendo demonstrado especificidade para o bacilo da tuberculose. Ela é uma pró-droga que necessita ser ativada por uma enzima endógena micobacteriana ( KatG), para exercer seu efeito bactericida. Uma das maiores áreas de pesquisa relacionada ao aperfeiçoamento da isoniazida é a identificação do alvo para a forma ativa, o que pode capacitar o desenvolvimento de análogos que não irão precisar da ativação. Através de extensivos trabalhos bioquímicos, detectou-se um possível alvo, relacionado à via biossintética da produção de ácidos micólicos, o que representa uma meta atrataiva para futuros estudos¹.

2.2- RIFAMPICINA

 A rifampicina é um componente chave da terapia antimicrobiana, e a resistência à esta droga faz com que a duração do tratamento seja mais prolongada. A droga atua pela inibição da subunidade  da RNA-polimerase dependente do DNA, que é codificada pelo gene rpoB; cepas mutantes de MTB, M. smegmatis e M. leprae resistentes à rifampicina apresentam mutação neste gene. Vários derivados ativos semi-sintéticos da rifampicina estudados recentemente, mostraram que ao se aumentar a afinidade da droga pelo seu sítio alvo, pode-se diminuir a duração do tratamento, o que é promissor para o caso da terapia da tuberculose¹.

2.3-  PIRAZINAMIDA

 A pirazinamida é um análogo da nicotinamida, cujo mecanismo de ação é supostamente semelhante ao da isoniazida. Como esta, a pirazinamida é uma pró-droga que deve sofrer desamidação por uma enzima endógena da micobactéria, a pirazinamidase, para formar o ácido pirazinóico. O metabólito é tóxico, mas não estão bem definidas as funções celulares inibidas por ele. Evidências in vitro sugerem de que talvez a pirazinamida possua alguma eficácia contra bactérias latentes ou semi-latentes. Mais recentemente, a ativação da droga via ação da pirazinamidase foi comprovada pela clonagem do gene pncA do MTB que codifica a proteína de mesmo nome. Vários estudos vêm confirmando esta hipótese. A pirazinamida é eficaz somente em pH ácido. A possibilidade do gene pncA ser responsável pelo pH ácido pode oferecer novas chaves para o conhecimento sobre o meio intracelular do MTB¹.
 A produção intracelular do ácido pirazinóico ocorre pela desamidação da pirazinamida, como pode ocorrer também pela hidrólise de um éster do ácido por ação de uma esterase não específica. Tais ésteres têm mostrado potente atividade contra MTB, oferecendo considerável promessa como novas drogas anti-tuberculose¹.

2.4- ETAMBUTOL

 Atualmente seu mecanismo de ação está sendo estudado. Resultados obtidos nos últimos anos sugerem um alvo na parede celular da micobactéria, mas não identificaram ainda qual a macromolécula diretamente afetada. Alguns estudos demonstraram que a incorporação da arabinose na parede celular foi especificamente inibida¹.
 

3- NOVOS ALVOS PARA AS DROGAS ANTIMICOBACTERIANAS
 

 O desenvolvimento de novos quimioterápicos antibacterianos para o tratamento da tuberculose tem três objetivos principais: primeiro, drogas de atuação mais rápida para diminuir a duração do tratamento; segundo, novos antimicobacterianos com atividade contra bactérias resistentes às terapias atuais; terceiro, o desenvolvimento de quimioterápicos direcionados para os bacilos dormentes, a fim de tratar 1/3 da população mundial infectada latencialmente. Neste caso será necessário identificar as vias metabólicas específicas para as micobactérias¹.
 

3.1 ÁCIDO MICÓLICO METILTRANSFERASE

 A biossíntese da parede celular das micobactérias envolve processos metabólicos distintos das outras bactérias. Os ácidos micólicos são os principais constituintes do complexo da parede celular micobacteriana. A manutenção da viscosidade da membrana lipídica bilateral é essencial não somente para uma apropriada taxa de difusão de moléculas hidrofóbicas, mas também para a adequação da função enzimática na extremidade hidrófoba. Nas espécies patogênicas, a modificação mais comum é a introdução do cis-ciclopropano em duas posições da cadeia -alquil. A enzima ácido micólico ciclopropano sintase (CMAS-1), envolvida na formação do cis-ciclopropano, têm importância na proteção de ácidos micólicos da degradação por peróxidos. Esta enzima tem especificidade por uma das duas posições funcionais da cadeia, enquanto uma outra enzima, CMAS-2, apresentou especificidade pela outra posição funcional¹.
 Isto faz com que estas enzimas sejam alvos atraentes para futuras drogas. A importância destas enzimas baseia-se no fato de que qualquer pertubação nos constituintes contendo micolatos, leva a efeitos mensuráveis nas características macroscópicas da parede celular ¹.
 

4- NOVOS ANTIMICOBACTERIANOS: RIFAPENTINA
 

A rifapentina é uma rifamicina com atividade antimicobacteriana, geralmente mais ativa contra Micobacterium tuberculosis do que a rifampicina, embora cepas resistentes à rifampicina possuam usualmente resistência cruzada a rifapentina. A rifapentina (ciclopentilrifamicina) é um novo derivado oral da rifamicina e tem um largo espectro de atividade antimicrobiana. Com relação à sua atividade antimicobacteriana, a droga é geralmente mais ativa do a que rifampicina e menos ativa que rifabutina contra cepas de Mycobacterium avium e também tem atividade contra bactérias Gram-positivas e negativas e Toxoplasma gondii, mas estes dados ainda não foram revisados³.
A erradicação de micobactérias das culturas de escarro foi ligeiramente superior após 6 meses de tratamento com rifapentina quando comparada à rifampicina, em pacientes com tuberculose pulmonar, em estudos na América do Norte e África do Sul. As taxas de recaídas foram maior no grupo usuário de rifapentina, e parecem estar relacionados com a pequena adesão às drogas antituberculose não-rifamicina durante a fase intensiva, nos primeiros 2 meses de terapia³.
Em outro estudo, a rifapentina e a rifampicina, apresentaram porcentagem de conversão de cultura de escarro similar, com baixa porcentagem de recaídas em 2 triagens clínicas, em pacientes com esfregaço positivo para tuberculose na China. Em outra triagem, não houve diferença na porcentagem de conversão de cultura de escarro em pacientes tratados com rifapentina 1 vez semanalmente ou rifampicina 2 vezes por semana em combinação com isoniazida e etambutol durante a fase de continuação do tratamento³.
Os efeitos colaterais observados foram a hiperuricemia, que foi apenas relatado durante a fase intensiva, além da elevação dos níveis ALT e AST e neutropenia³.
A rifapentina inibe a síntese de RNA bacteriano por se ligar à subunidade da DNA-polimerase dependente de RNA em espécies susceptíveis, possuindo atividade bactericida.
In vitro, a rifapentina é geralmente mais ativa que a rifampicina contra cepas sensíveis de M. tuberculosis. O valor da CIM de rifapentina foi 2; 10,4; e 2,2 vezes menor, ou similar ao da rifampicina contra M. tuberculosis isolados clinicamente em diferentes estudos. O valor da CBM da rifapentina foi 2 vezes menor ou similar ao da rifampicina contra 4 cepas de M. tuberculosis sensíveis à rifampicina. Além disso, a razão CBM/CIM para rifapentina foi também idêntica ou 4 vezes maior que àquelas obtidas com rifampicina para as mesmas cepas. Em geral, cepas de M. tuberculosis resistentes à rifampicina possuem resistência cruzada à rifapentina³.
A rifapentina alcança concentrações intracelulares mais altas do que as extracelulares. Por exemplo, a concentração intracelular foi 27 a 61 vezes maior que a concentração extracelular após exposição in vitro de macrófagos humanos à rifapentina 10 ?g/L. Além disso, a rifapentina continua exercendo atividade bactericida após ser fagocitada passivamente por neutrófilos e macrófagos humanos³.
A atividade antimicobacteriana da rifapentina excede ao da rifampicina. Os valores intracelulares de CIM e CBM de rifapentina de 3 cepas de M. tuberculosis foram 2 a 17 vezes menores que aqueles obtidos para rifampicina em macrófagos humanos. Um estudo demonstrou que 72 horas de exposição à rifapentina resultou em decréscimo de 2 a 3 log10 no número de micobactérias viáveis dentro de 7 dias. Além do mais, quando células infectadas foram expostas a uma dose semanal por 4 semanas, a população de micobactérias não voltou a crescer³.
 

5- ESTUDOS PROSPECTIVOS DO TRATAMENTO DA TUBERCULOSE
 

5.1- COMPARAÇÃO DO USO DA COMBINAÇÃO DE 3 DROGAS (ISONIAZIDA, PIRAZINAMIDA E RIFAMPICINA) A DOSE FIXA E ISOLADA EM RELAÇÃO AO TRATAMENTO PADRÃO DE 4 DROGAS (ISONIAZIDA, RIFAMPICINA, PIRAZINAMIDA E ETAMBUTOL) ⁴

 Depois que a associação a dose fixa (isoniazida -INH- 80mg, pirazinamida -PZA- 250mg e rifampicina - RIF - 120mg) foi introduzida para o tratamento da tuberculose, alguns clínicos compartilhavam a impressão subjetiva de que que o tratamento não era tão eficaz quanto o esquema padrão de 4 drogas (isoniazida 400mg, rifampicina 600mg, pirazinamiada 30mg/Kg e etambutol - ETA- 20mg/Kg). Apareceram casos de culturas positivas por ocasião da 90^a dose e em alguns casos, as bactérias demonstraram resistência à uma ou mais drogas. Como resultado, houve um aumento no número de pacientes que tiveram o etambutol adicionado ao esquema tríplice. Os testes de sensibilidade foram introduzidos no esquema terapêutico de rotina , encarecendo o tratamento e aumentando o trabalho laboratorial⁴.

 A literatura pesquisada revelou a existência de estudos clínicos comprovando a eficácia do esquema de 3 drogas (INH, PZA e RIF), administradas como preparações isoladas. Evidenciou-se que havia uma variação considerável nas dosagens e na duração das terapias que utilizavam as drogas separadamente, bem como na supervisão e hospitalização dos pacientes. Os comprimidos contendo combinações de drogas foram estudados em vários países, mas, as dosagens deles variavam para atender a população e os parâmetros dos estudos nas áreas onde os estudos estavam sendo realizados. Nestes estudos, não foram encontradas diferenças significativas entre o tratamento tríplice usando doses isoladas ou a dose fixa, comparados com o esquema de 4 drogas, administradas separadamente. O comprimido combinado também pareceu ser eficiente para os pacientes que já apresentavam resistência à  uma droga (geralmente a isoniazida), mas os autores sempre recomendavam que o tratamento deveria ser discutido e ajustado para cada caso⁴.

 Um estudo realizado anteriormente na África do Sul, comparando a forma local do esquema tríplice a dose fixa com um tratamento composto de INH, PZA, RIF e estreptomicinaa -SMN- administradas como drogas separadas, tinha concluído que o tratamento tríplice era eficaz e tolerável. Entretanto, a conversão do escarro não foi checada rotineiramente, o tratamento foi realizado durante apenas 100 dias e a população era diferente. A adesão ao tratamento com o regime tríplice a dose fixa, ao contrário do que era esperado, foi menor do que a do grupo que utilizou as drogas separadamente^4.

 O estudo descrito a seguir objetivou testar as impressões subjetivas dos clínicos em relação aos resultados dos tratamentos com o esquema tríplice a dose fixa, comparado os resultados do esquema padrão utilizado anteriormente, considerando: 1) resistência primária à droga; 2) taxa de conversão bacteriológica do escarro; 3) adesão ao tratamento; e 4) efeitos colaterais, sobre as condições prevalentes na clínica da tuberculose⁴.

 As pessoas incluídas no estudo eram negras, residentes em Cape Town, com mais de 15 anos, com um episódio primário de tuberculose pulmonar, diagnosticado por meio de uma radiografia torácica e uma cultura de escarro positiva ^4.
 Inicialmente foram incluídos no estudo 319 pacientes, da triagem entre abril de 1990 a agosto de 1991, sendo vários excluídos, no início ou durante os estudos. Os pacientes restantes foram divididos em dois grupos, um com 67 pacientes que foram submetidos ao tratamento tríplice a dose fixa (isoniazida 80mg, pirazinamida 250mg e rifampicina 120mg) e um outro de 39 pacientes que foram submetidos à terapia com 4 drogas (isoniazida 400mg, rifampicina 600mg, pirazinamida 30mg/Kg, etambutol 20mg/Kg). Após 90 dias, todas as culturas de escarro se tornaram negativas. Ambos os tratamentos foram administrados por um total de 130 doses, sendo estas administradas durante 5 dias por semana⁴.

 Para o outro tratamento com 4 drogas foram admitidos 146 pacientes, dentre esses, 107 foram excluídos do estudo pelos mesmos motivos apresentados pelo grupo anterior: não sensíveis ao pré-tratamento (5 pessoas); baixa adesão ao tratamento (32); resistência primária à rifampicina (1); efeitos colaterais antes de 90 doses (8); e outros (entrada em hospital, mudança de área, sem resultado da cultura de 90 doses, desvio de protocolo, gravidez, tratamento incompleto, 61 pessoas). No final do tratamento com as drogas, apenas os dados de 39 pacientes que completaram o tratamento com 4 drogas puderam ser submetidos a uma análise estatística⁴.

 Apesar de não se ter alcançado a meta de 100 pacientes por grupo, os números foram suficientes para mostrar uma possível diferença clínica importante. As radiografias torácicas realizadas na 90^a dose mostraram melhora nos pacientes,  com lesão mínima. Todos os pacientes receberam tratamento até a 130^a  dose ⁴.
 A resistência primária à droga foi baixa, indicando que os adultos negros de Cape Town não tiveram contato anterior com tuberculose. Desta maneira, não se deve hesitar na prescrição de tratamentos básicos para os pacientes, sendo desnecessário testes prévios de sensibilidade da bactéria⁴.
 A taxa de não adesão ao tratamento em ambos os grupos foi estatisticamente similar, portanto, não existem motivos para se hipotetizar a ineficácia do tratamento com o tratamento tríplice a dose fixa⁴.

5.2- TRATAMENTO DA TUBERCULOSE CONTENDO ISONIAZIDA, RIFAMPICINA, PIRAZINAMIDA E ESTREPTOMICINA: COMPARAÇÃO DO INTERVALO E TEMPO DE TRATAMENTO ²
 

O tratamento com isoniazida, rifampicina e pirazinamida, com ou sem estreptomicina ou etambutol é recomendado e usado em países desenvolvidos para o tratamento da tuberculose pulmonar e sua eficácia sob controle clínico tem sido documentada².
 Neste estudo foi relatado que o tratamento com a associação de quatro drogas, administradas três vezes por semana durante seis meses, era eficaz no tratamento da tuberculose pulmonar com baciloscopia negativa e que o tratamento quádruplo com administração das drogas cinco vezes por semana durante quatro meses também tinha eficácia².
 O estudo foi conduzido em Hong Kong, sendo que a tuberculose permanece como uma das doenças mais importantes nesta região².
 Todos os pacientes, que foram diagnosticados como portadores de tuberculose pulmonar ativa, foram tratados com isoniazida, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina, administradas três vezes por semana durante quatro meses e sob supervisão. Pacientes com baciloscopia negativa e cultura negativa interromperam o tratamento após quatro meses, mas os pacientes que apresentaram baciloscopia negativa e cultura positiva tiveram além dos quatro meses de tratamento, um mês adicional com isoniazida e rifampicina administradas três vezes por semana. Este mês a mais de tratamento foi para garantir a eficácia dos quatro antibióticos. Pacientes com baciloscopia positiva tiveram mais dois meses de tratamento com isoniazida e rifampicina, administradas três vezes por semana. Seis meses de tratamento eram mais tempo do que o necessário, por isso optou-se pelo tratamento de quatro meses^2.
 As dosagens utilizadas no tratamento foram: isoniazida 15 mg / Kg, rifampicina 600mg, estreptomicina 1g para todos e pirazinamida 2g ou ocasionalmente, 1 g para pacientes que pesavam até 50 Kg e 2,5 g para pacientes com peso acima de 50 Kg. Antes de iniciar o tratamento, foram feitos testes de resistência para a isoniazida, estreptomicina e rifampicina. Os pacientes foram acompanhados, desde o início do tratamento, durante 60 meses².
 Dentre os casos de tuberculose pulmonar ativa diagnosticados nos hospitais, foram selecionados 1616 pacientes para o programa, os quais consultavam pela primeira vez no hospital. Foram excluídos do tratamento de quatro meses aqueles pacientes que perderam 12 doses; do tratamento de cinco meses, aqueles que perderam 15 doses e foram excluídos do tratamento de seis meses os pacientes que perderam 18 doses. Pacientes que modificaram o tratamento, por intolerância ou por reações adversas, também foram excluídos².
Dos pacientes que foram incluídos no programa, 59% completaram o tratamento e 41% tiveram algum desvio no tratamento, ou seja, não concluíram. Dos que não cumpriram o programa, 7% do total perderam muitas doses, 27% prolongaram o tratamento e os outros 7% restantes modificaram o tratamento. Do total dos 1616 pacientes incluídos no programa, apenas 5% tiveram reações adversas aos medicamentos, como: distúrbios gastrointestinais, vestibulares e reações cutâneas².
 Ocorreu falha terapêutica em 2 pacientes com cultura positiva. Ambos eram homens de 50 anos e já haviam sido tratados previamente. Um paciente teve a doença avançada por microrganismos resistentes a estreptomicina e isoniazida, sendo o tratamento alterado e prolongado sem modificação nas doses. No outro paciente que apresentou doença suave, foram detectados microrganismos resistentes a rifampicina, isoniazida e estreptomicina, sendo tratado com sucesso após modificação do tratamento².
 Todos os pacientes apresentaram melhora ou doença estável ao fim do tratamento. Ocorreram 67 mortes de pacientes nos 60 meses de acompanhamento. Apenas 2 destes pacientes morreram de tuberculose, sendo um com pneumotórax e o outro com depressão respiratória, resultado de intensa destruição pulmonar².
 Outros 262 pacientes não puderam continuar o tratamento porque não puderam ser contactados, talvez por migrarem para a China ou outros países².
Pacientes que apresentaram reativação da doença até os 60 meses de acompanhamento foram considerados como sendo recaídas e estes foram tratados. Recaídas no tratamento de quatro meses representaram 2,7%, no tratamento de cinco meses 0,8% e no tratamento de seis meses 3,1% de recaídas².
Pacientes que não seguiram o tratamento de quatro meses foram 2,8%, para o tratamento de cinco meses 1,5% e para o tratamento de 6 meses 10,2%².
Pacientes que já haviam sido pré-tratados e aderiram bem ao tratamento, responderam bem à associação das quatro drogas. Os que não aderiram ao tratamento, não tiveram uma boa resposta à associação das quatro drogas. Todas as recaídas foram retratadas com sucesso².
 

5.3- ESTUDOS PROSPECTIVOS COM A RIFAPENTINA: UM NOVO ANTIMICOBACTERIANO
 

Em estudos clínicos e posológico não cego, rifapentina e rifampicina foram comparadas ao acaso em pacientes com tuberculose pulmonar. A formulação em comprimido foi utilizada em estudos conduzidos na América do Norte e na África do Sul (Western Study) e a formulação em cápsula foi utilizada em estudos conduzidos na China e Hong Kong. No primeiro estudo, os pacientes receberam por 6 meses uma terapia combinada, compreendendo 2 meses de fase intensiva e 4 meses de fase continuada, após os quais os pacientes foram acompanhados por 2 anos. No segundo estudo, os pacientes foram submetidos ao mesmo tratamento descrito anteriormente; entretanto, durante os 2 meses de fase intensiva da terapia, a investigação foi realizada com acompanhamento individual do paciente. No estudo conduzido na China, os pacientes receberam uma terapia combinada por 9 meses, consistindo de 1 ou 2 meses de fase intensiva e 7 ou 8 meses de fase continuada, com 3 anos de acompanhamento. No estudo de Hong Kong, os pacientes receberam 2 meses de terapia intensiva com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e estreptomicina 3 vezes por semana e em seguida rifapentina ou rifampicina por 4 meses na fase do esquema continuado, após a qual eles foram monitorados por um período médio de 31 meses.
Nos estudos desenvolvidos na América do Norte e África do Sul, no final do tratamento, 87 e 81% dos pacientes tratados com rifapentina- ou rifampicina, baseado no regime posológico descrito acima, tiveram culturas de escarro negativas para M. tuberculosis. Somente 4 dos 286 (1%) e 8 dos 284 (3%) pacientes tratados com rifapentina - ou rifampicina - falharam na negativação da cultura de escarro³.
A porcentagem de recaídas foi maior com o grupo tratado com rifapentina (10%) do que com o grupo tratado com rifampicina (5%). Entretanto, a baixa adesão ao tratamento com drogas antituberculosas não-rifamicina durante a fase intensiva da terapia foi aparentemente maior no grupo tratado com rifapentina, e este parece ser o fator responsável pela alta porcentagem de recaídas. A falha em esterilizar o escarro durante a fase intensiva de tratamento com o regime proposto predispõe o paciente para recaídas. É importante ressaltar que não foi detectada resistência à rifampicina em pacientes tratados com rifapentina que sofreram recaídas ³.
Nos estudos da China e Hong Kong a porcentagem de culturas de escarro que se tornaram negativas foi similar em pacientes tratados com regimes posológicos contendo rifapentina administrada 1 ou 2 vezes por semana (estudo 1) ou rifampicina 1 vez ao dia ou 2 vezes por semana durante a fase continuada (estudo 2). 
Algum grau de melhora radiológica nas lesões pulmonares foi documentada em quase todos os pacientes exceto 3 dos 443 pacientes avaliados (99,3%) no estudo. Não houve diferença significativa entre os diferentes esquemas de tratamento quando se analisou o número de pacientes que tiveram as lesões pulmonares completamente resolvidas, ou um decréscimo no tamanho da lesão de pelo menos 50%, no final da terapia em estudo. No estudo 2, a respectiva porcentagem de resposta à lesão (nenhuma definição dada) foi de 73% nos pacientes que receberam rifapentina e 74,5 e 80,9% nos que receberam rifampicina 2 vezes por semana e 1 vez ao dia. Em pacientes com doenças cavitárias, a porcentagem de fechamento da cavidade foi 89,4% em todos os grupos tratados com porcentagem de 88,9 e 91,7% em pacientes que receberam rifapentina 1 ou 2 vezes por semana. Em outro estudo, a porcentagem de fechamento foi inferior em pacientes com doenças cavitárias: 76,8% e em pacientes que receberam rifapentina, e 59,3 e 79,5% nos que receberam rifampicina 2 vezes por semana e 1 vez por dia, respectivamente. Pacientes que foram retratados com rifapentina 1 e 2 vezes por semana e que possuiam doenças cavitárias, a respectiva porcentagem de fechamento da cavidade foi 73,7 e 80%, e 33,3 e 63,6% para os que receberam rifampicina 2 vezes por semana e 1 vez por dia ³.
As recaídas foram documentadas em 0,75 a 2,6% de pacientes tratados com rifapentina 1 ou 2 vezes por semana e 1,4 a 3,8% de pacientes tratados com rifampicina 2 vezes por semana e 1 vez por dia durante a fase continuada ³.

7 -CONCLUSÃO
 

 A conclusão do estudo em Cape Town foi que a combinação de drogas a dose fixa, no esquema tríplice de tratamento da tuberculose, é tão eficaz quanto o tratamento padrão de INH, RIF, PZA e EMB, sob condições locais, não oferecendo nenhum achado clínico ou vantagem administrativa. Como foi encontrada uma baixa taxa de resistência primária à bactéria na comunidade, nenhuma investigação adicional foi considerada necessária quanto à prescrição o tratamento tríplice para os pacientes que não haviam sido previamente tratados para tuberculose. Um outro ponto é o custo do tratamento; o tratamento com 4 drogas custa cerca de 50% menos que o tratamento tríplice, deixando em aberto se existem vantagens concretas com o uso do esquema tríplice.
Regimes posológicos de duração curta para o tratamento da tuberculose são recomendados pela Organização Mundial de Saúde e pela União Internacional Contra a Tuberculose e Doenças Pulmonares. A análise mostrou que os tratamentos de quatro, cinco e seis meses utilizando a associação de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina são eficazes^2.
A falha terapêutica no programa realizado em Hong Kong, em que se utilizava a associação de INH, RIF, PZA e SMN, foi muito pequena, assim como o número de reações adversas aos medicamentos. Os dados de falhas na terapia mostraram que a efetividade do tratamento nos três regimes posológicos depende da adesão do paciente ao tratamento. Em pacientes que prolongaram o tratamento, as taxas de recaídas não foram significativamente diferentes dos valores encontrados naqueles que não foram submetidos ao mesmo esquema terapêutico ².
Então se confirma que o tratamento de quatro meses com estreptomicina, rifampicina, isoniazida e pirazinamida administradas três vezes por semana tem eficácia no tratamento dos casos com baciloscopia negativa e cultura negativa ou positiva e que o regime de seis meses foi eficaz para tratar os casos de baciloscopia positiva².
 A rifapentina é um novo medicamento utilizado no tratamento da tuberculose, ela já foi aprovada nos Estados Unidos e também está sendo utilizada na China. Sua principal vantagem, em relação à rifampicina, é de possuir um longo tempo de meia-vida, podendo ser administrada uma vez por semana. Além disso, quando administrada duas vezes por semana durante a fase intensiva e duas vezes por semana durante a fase continuada, a rifapentina tem demonstrado eficácia no tratamento de tuberculose pulmonar em pacientes imunocompetentes³.
 O desenvolvimento de novas drogas está sendo feito no intuito de proporcionar avanços no tratamento da tuberculose, objetivando diminuir o tempo de tratamento, conter a emergente resistência bacteriana e combater o bacilo na sua forma latente.
 Dados recentes mostram que as vias metabólicas anaeróbias são ativas em bacilos dormentes. A vasta maioria de casos de tuberculose nos E.U.A. e em outros países desenvolvidos é resultado da reativação do bacilo, e não de infecção inicial. A capacidade do MTB crescer sobre pressão reduzida de oxigênio tem sido relacionado com sua virulência, e organismos bastante virulentos metabolizam glicose, por exemplo, primariamente através de glicólise anaeróbica. Com isso, alguns estudos definiram proteínas essenciais para a sobrevivência a longo tempo de MTB. Uma delas é a  que contribui para aA estabilidade de proteínas e diminui autólise de organismos em fase estacionária. A expressão desta proteína não é observada em condições aeróbicas de crescimento, mas inicia-se com a redução de oxigênio durante a transição para a fase estacionária. Sua expressão é oxigênio dependente¹.
 A ativação dos nitroimidazóis na presença de oxigênio resulta na regeneração de nitrocompostos, portanto, a enzima micobacteriana pode estar presente durante o crescimento aeróbico, mas pode não estar presente para ativar a droga. A identidade da enzima micobacteriana que ativa o metronidazol é a chave do compreendimento do metabolismo anaeróbico do bacilo, e pode providenciar um novo alvo para o desenvolvimento de análogos de nitroimidazóis de elevada potência¹.
 
 

8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 

1 - BARRY, C. E. New horizons in the treatment of tuberculosis: Biochem. Pharmacol., v.54, n.11, p.1165-72, 1997.
2 - CHAN, S.L. et al. 4-,5- and 6- month regimens containing isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, and streptomycin for treatment of pulmonary tuberculosis under program conditions in Hong Kong. Tuber. Lung Dis., v.75, n.4, p.245-50, 1994.
3 - JARVIS, B., LAMB, H.M. Rifapentine. Drugs, v.56, n.4, p.607-16, 1998.
4 - MACNAB, M.F., BOHMER, P.D., SEAGER, J. R.. Evaluation of the 3-drug combination, Rifater, versus 4-drug therapy in the ambulatory treatment of tuberculosis in Cape Town. S. Afr. Med. J., v.84, n.6, p.325-8, 1994.
 
 
 

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