El inicio del hospital se remonta a 1425, cuando las necesidades del pueblo zaragozano llevaron a éste a pedir una institución que prestase servicios para mejorar las condiciones de salubridad en Aragón. Como sucedía en Valencia por esas fechas, se creó el hospital con la venia de Alfonso V, pero controlada totalmente por la burguesía. Este organismo concejil surgió con triple concepción: por un lado era religiosa, al ser los religiosos quienes atendían a los enfermos y, como todo hospital de la época, tenía faceta eclesiástica —realizaba rezos y misas, por lo menos hasta la aprobación de la Compañía de Jesús, que vino a modificar el organigrama eclesial impuesto desde la Edad Media. También pertenece al municipio, que lo sostiene a través de su concejo y del cabildo de La Seo. Por último, al ser un hospital del reino, está bajo el patrocinio del Rey de Aragón y de la Diputación del Reino, así como de otras instituciones forales.
Durante su primer centuria de existencia es uno de los cinco hospitales más reputados de España, pero su servicio dejaba mucho que desear. Los hombres eran separados en siete cuadrillas y las mujeres en dos, pero no se dejaba ningún apunte sobre su padecimiento. Es en esos primeros setenta años de existencia cuando se levantó el modesto edificio que lo albergaba, compuesto por ocho capillas.
En 1496 se redactan las primeras ordenanzas conservadas actualmente, mas no son las más antiguas, pues las primeras, de tiempo inveterado, se han perdido en el transcurso de los siglos. Establece a cuatro regidores, electos mediante insaculación. De acuerdo a ello, el capítulo de La Seo tomaba parte activa en su elección. Era requisito obligatorio ser vecino de la capital aragonesa
