ข. Drug selection
4. พิจารณาประสิทธิภาพของยาโดยใช้หลักฐานที่น่าเชื่อถือ
4.1 มียาอะไรให้เลือกบ้าง แบ่งเป็นกี่กลุ่ม แบ่งกลุ่มยาอย่างไร ยาแต่ละกลุ่มมีอะไรบ้าง
4.2 กลไกการออกฤทธิ์ของยาแต่ละกลุ่มเป็นอย่างไร
4.3 มีความจำเป็นต้องใช้ยามากกว่า 1 ขนานหรือไม่ เหตุผลคืออะไร
4.4 ยาที่ท่านเลือกใช้มีกลไกการออกฤทธิ์ที่สอดคล้องกับกลไกการเกิดโรคหรือไม่ อย่างไร
4.5 วิธีให้ยาที่เหมาะสมคืออย่างไร
4.6 ประสิทธิภาพของยาโดยทั่วไปเป็นอย่างไร
4.7 ประสิทธิภาพของยาตามหลักบานทางคลินิกเป็นอย่างไร
4.1 มียาอะไรให้เลือกบ้าง แบ่งเป็นกี่กลุ่ม แบ่งกลุ่มยาอย่างไร ยาแต่ละกลุ่มมีอะไรบ้าง
แบ่งเป็น 3 กลุ่ม ตามกลไกการออกฤทธิ์
1. Insulin secretagogue
ก. Sulfonylurea
1st generation
- Tolbutamide
- Chlorpropamide
- Tolazamide
- Acetohexemide
2nd generation
- Glyburide (Glibenclamide)
- Glipizide
- Glimepiride
ข. non-sulfonylurea
- Repaglinide
- Nateglinide
2. Insulin sensitizer
ก. Biguanides
- metformin
- Phenformin
- Buformin
ข. Thiazolidinediones
- Ploglitazone
- Rosiglitazone
- Troglitazone
3. Alpha-glucosidase inhibitors
- Acarbose
- Miglitol4.2 กลไกการออกฤทธิ์ของยาแต่ละกลุ่มเป็นอย่างไร
1. insulin secretagogue
ก. sulfonylurea
1. กระตุ้นการหลั่ง insulin จาก beta cell ที่ตับอ่อน
โดยยาจะจับกับ Sulfonylurea receptor ที่ beta cell ซึ่ง receptor นี้จะติดต่อกับ potassium channel ทำให้ยับยั้ง K+ efflux ส่งผลให้เกิด depolarization เมื่อเกิด depolarization จะทำให้ voltage-gated Calcium channel เปิด Calcium เข้า เซลล์แล้วทำให้เกิดการหลั่ง insulin-containing granules ออกมา โดยวิธี exocytosis
2. ลด serum glucagons concentration กลไกยังไม่แน่ชัด แต่น่าจะเป็นผลมาจากการเพิ่ม การหลั่ง insulin และ somatostatin ซึ่งจะไปยับยั้งการหลั่ง glucagons จาก alpha cell
3. เพิ่มการทำงานของ insulin ที่ target tissue มีหลักฐานว่า sulfonylurea ทำให้มีการจับกัน ระหว่าง insulin กับ tissue receptor มากขึ้น นอกจากนี้การเพิ่มจำนวน insulin receptor ที่ target tissue ก็ทำให้ผลของ insulin ดีขึ้นด้วย
ข. non-sulfonylurea insulin secretagogues (Meglitinides)
- กลไกคือยับยั้ง K+ efflux ที่ K+ channel เช่นเดียวกับ sulfonylurea แต่ยากลุ่มนี้มี binding site ที่ไม่เหมือนกลุ่ม sulfonylurea binding site ของยากลุ่มนี้มี 2 ตำแหน่ง ตำแหน่งหนึ่งเป็นตำแหน่งเดียวกับ binding site ของ sulfonylurea อีกตำแหน่งหนึ่งเป็นตำแหน่งเฉพาะของมัน สิ่งที่แตกต่างอีกอย่างคือ ไม่มีผลโดยตรงต่อ insulin exocytosis เหมือนกับกลุ่มแรก ส่วนกลไกนอกจากนั้นเหมือนกันกับ sulfonylurea คือ การหลั่ง insulin จากตับอ่อน
- Onset เร็ว, peak concentration และ peak effect ภายใน 1 ชม.2. insulin sensitizer
ก. Biguanides
- กลไกคือ 1. กระตุ้น glycolysis ในเนื้อเยื่อโดยตรง (เพิ่ม glucose uptake และ utilization) ทำให้ให้เพิ่มการกำจัดน้ำตาลออกจากเลือด
2. ลด hepatic gluconeogenesis
3. ชะลอการดูดซึม glucose ผ่านระบบทางเดินอาหารและเพิ่มการเปลี่ยน glucose เป็น lactate ที่ enterocyte
4. ลดระดับ glucagons ในเลือด
5. เพิ่มการจับกันของ insulin และ insulin receptor, เพิ่ม insulin sensitizationที่ peripheral tissue
ฤทธิ์ทั้งหมดนี้ทำให้ลด basal และ postpondial plasma glucose
- ยานี้ทำให้น้ำหนักลดลง (5-10 ปอนด์) อาจเนื่องมาจากทำให้คลื่นไส้, anorexia, การลดลงของระดับ insulin ใน plasma และการลด total cholesterol, LDL, triglyceride
- ยานี้ไม่ทำให้เกิด hyperglycemia
ข. Thiazolidinedione แต่ละชนิดมี range of pharmacologic action และ adverse effects ที่แตกต่างกัน
- กลไกคือ 1. เพิ่ม insulin sensitivity ที่ target tissue
2. ลด hepatic gluconeogenesis, มีผลต่อ lipid metabolism โดยลด free fatty acid
3. ลด insulin resistance โดยการเพิ่ม glucose uptake และเพิ่ม metabolism ในกล้ามเนื้อและเนื้อเยื่อไขมัน
4. chronic effect ต่อ transcription ของ gene ที่เกี่ยวข้องกับ metabolism ของ glucoseและไขมัน โดยผ่านทาง peroxisome proliferator-activated receptor, gamma nuclear receptor
5. เพิ่ม glucose transporter expression (GLUT 1 และ GLUT 4)
- ยานี้ทำให้เกิด redistribution ของ body fat โดยการลดลงของ visceral fat และเพิ่ม differentiation ของ peripheral small adipocytes ไปเป็น adipocyte ทำให้ไขมันในชั้น subcutaneous เพิ่มขึ้น แต่โดยรวมแล้วไม่ทำให้น้ำหนักเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
- ยานี้ไม่ทำให้เกิด hypoglycemia
- การรักษาในระยะยาวทำให้ TG ลดลง และ HDL, LDL เพิ่มขึ้นเล็กน้อย3. Alpha-glucosidase inhibitors
- กลไกคือ 1. เป็น competitive inhibitors ของ Alpha-glucosidase (sucrase, maltase, glycosamylase, dextranase, isomaltase) ที่ brushborder ของลำไส้เล็ก ซึ่ง Alpha-glucosidase เป็น enzyme ที่ย่อย complex starch, oligosaccharide, disaccharide ดังนั้น ยานี้จึงทำให้ลดการย่อยและการดูดซึมที่ลำไส้เล็กส่วนต้น
2. เปลี่ยนแปลง postprandial digestion และ absorption ของแป้งและน้ำตาล โมเลกุลคู่
3. ลดระดับ glucose หลังรับประทานอาหาร (postprandial glucose) 45-60 mg/dl โดยมีผลเล็กน้อยต่อระดับ fasting plasma glucose
- monotherapy ทำให้ HbAlc ลดลง 0.5-1% และระดับ glucose ลดลง 20-25 mg/dl
4.3 มีความจำเป็นต้องใช้ยามากกว่า 1 ขนานหรือไม่ เหตุผลคืออะไร
ไม่จำเป็น เพราะคนไข้รายนี้มีระดับน้ำตาล 196 mg/dl และ 178 mg/dl ซึ่งถือว่าไม่สูงมากนัก (Evidence-Based clinical Practice Guideline ทางอายุรกรรม จัดว่า FPG <250mg/dl อยู่ในระดับที่เป็นน้อย) และการรักษาในระยะเริ่มแรกนั้น เราควรจะเริ่มด้วยยา 1 ชนิดก่อน แล้วค่อยให้ยาชนิดที่ 2 ร่วมด้วยถ้าไม่ถึง glycemic control ที่เราตั้งเป้าหมายเอาไว้4.4 ยาที่ท่านเลือกใช้มีกลไกการออกฤทธิ์ที่สอดคล้องกับกลไกการเกิดโรคหรือไม่ อย่างไร
ยาที่เลือกคือ metformin มีกลไกที่สอดคล้องกับกลไกการเกิดโรคดังต่อไปนี้
1. แก้ไขภาวะ insulin resistance
metformin มีฤทธิ์เพิ่ม insulin sensitization ที่ peripheral tissue และเพิ่มการจับของ insulin กับ insulin receptor ที่ peripheral tissue ส่งผลให้เพิ่มการนำน้ำตาลจาก peripheral tissue กลไกนี้จึงทำให้ภาวะ insulin resistance ลดลง
" กล้ามเนื้อ ผู้ป่วยเบาหวานจะมีความผิดปกติในการนำน้ำตาลเข้าเซลล์กล้ามเนื้อ ยา metformin จะเพิ่ม glucose uptake และ Utilization ที่ peripheral tissue ทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดลดลงด้วย
" Adipose tissue ยาmetformin เพิ่ม glucose utilization ของเซลล์ ส่งผลให้การสลายไขมันมาเป็นพลังงานลดลง นอกจากนี้ยายังลดระดับ glucagons ในเลือด ซึ่งมีผลทำให้เกิดการสลายไขมันลดลงเช่นเดียวกัน เมื่อการสลายไขมันลดลง ทำให้ free fatty acid ก็ลดน้อยลงด้วย free fatty acid ที่น้อยลงนี้ ทำให้
1) ผลของ free fatty acid ต่อกล้ามเนื้อลดลง ทำให้เกิดการนำน้ำตาลเข้าเซลล์มาก ขึ้น (เพิ่ม insulin sensitivity)
2) ผลของ free fatty acid ต่อตับลดลง ทำให้ free fatty acid oxidation ลดลง จึงลดการเกิด ketoacidosis นอกจากนี้ยังทำให้เกิดการหลั่ง insulin ของ Beta cell เพิ่มขึ้นจากการที่ cell ไม่ได้สูญเสีย ATP ไปกับ free fatty acid oxidation มาก นัก จึงมี ATP พอที่จะทำให้เกิดการหลั่ง insulin เพิ่มขึ้น
" Liver 1) ผู้ป่วยเบาหวานมี hepatic gluconeogenesis เพิ่มขึ้น แต่ยา metformin จะไปลด hepatic gluconeogenesis ทำให้ระดับน้ำตาลลดลง
2) ยาจะเพิ่ม glucose utilization ของเซลล์ตับของผู้ป่วยเบาหวานส่งผลให้ระดับน้ำตาลลดลง
2. แก้ไขภาวะ relative insulin deficiency
" เมื่อภาวะ insulin resistance ลดลง ก็ส่งผลให้ภาวะ relative insulin deficiency ดีขึ้นด้วย
3. แก้ไขอาการและภาวะแทรกซ้อนของโรคเบาหวาน
" อาการต่างๆ ของโรคเบาหวานชนิดที่ 2 นั้นเกิดจาก hyporgycemia ได้แก่ polyuria, polydipsia, hyperosmolar coma รวมถึง complication ต่างๆ เช่น retinopathy ก็เกิดจากการที่มีระดับน้ำตาลในเลือดสูง
" ยา metformin สามารถแก้ไขภาวะ hyperglycemia ได้โดยการกระตุ้น glycolysis ในเนื้อเยื่อโดยตรง, ลด hepatic gluconeogenesis, ชะลอการดูดซึม glucose ผ่านระบบทางเดินอาหาร, ลดระดับ glucagons ในเลือด, เพิ่ม insulin sensitization ที่ peripheral tissue กลไกเหล่านี้ทำให้ระดับน้ำตาลลดลง จึงทำให้ยา metformin
สามารถแก้ไขอาการและภาวะแทรกซ้อนของโรคเบาหวานได้4.5 วิธีให้ยาที่เหมาะสมคืออย่างไร
" Oral เพราะ ยาสามารถที่จะมี local effect ที่ gastrointestinal tract ได้เลย เช่น การลดการดูดซึม glucose ที่ทางเดินอาหาร4.6 ประสิทธิภาพของยาโดยทั่วไปเป็นอย่างไร
1. ใช้ metformin ร่วมกับการควบคุมอาหารและการออกกำลังกายในการควบคุมระดับน้ำตาลในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ไม่สามารถควบคุมระดับน้ำตาลด้วยอาหารเพียงอย่างเดียว
2. ใช้ metformin ร่วมกับ sulfonylurea ในโรคเบาหวานชนิดที่ 2 กรณีที่ใช้ diet control + metformin หรือ sulfonylurea เพียงอย่างเดียวแล้วยังควบคุมระดับน้ำตาลได้ไม่เพียงพอ โดย metformin และ sulfonylurea จะมี synergistic effect ต่อกัน
3. metformin เป็นยาที่ถูกสั่งบ่อยที่สุดในคนไข้ที่อ้วน ที่ภาวะ hyperglycemia นั่นเกิดจาก insulin resistance
4. metformin จะออกฤทธิ์ในภาวะที่มี endogenous insulin นั่นคือจะมีประสิทธิผลถ้ายังคงมี pancreatic islet cells
5. สามารถลด fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose, HbAlc โดยที่การลดลงของ fasting plasma glucose จะเป็นสัดส่วนกับความมากน้อยของ fasting hyperglycemia ที่เพิ่มขึ้นมา ซึ่งคือคนที่มี fasting plasma glucose มากจะมีระดับของน้ำตาลและ HbAlc ที่ลดลงมากกว่า
6. ในการวิจัยทางคลินิกพบว่า metformin ตัวเดียว หรือ metformin ร่วมกับ sulfonylurea สามารถลด mean fasting serum Triglyceride, total cholesterol, LDL cholesterol
7. ทำให้น้ำหนักตัวลดลงหรือคงที่
8. ข้อดีของ metformin ที่เหนือกว่า insulin และ sulfonylurea คือ
- เป็น insulin-sparing agent
- ไม่ทำให้น้ำหนักเพิ่มขึ้น
- ไม่ทำให้เกิด hypoglycemia
- ทำให้เกิด hyperinsulinemia
9. ลด morbidity และ mortality ได้ดีกว่า sulfonylurea และ insulin
สรุป metforminช่วยในเรื่อง glycemic control (FPG, PPG, HbAlc), ลดน้ำหนักตัว/น้ำหนักตัวเท่าเดิม และ lipid profiles มีการเปลี่ยนแปลงในแนวโน้มที่ดีขึ้น4.7 ประสิทธิภาพของยาตามหลักบานทางคลินิกเป็นอย่างไร
1. ข้อมูลจาก the England journal of medicine, volume 333 : 541-549, August 31, 1955, Numbers :Efficacy of metformin in patienis with NIDDM
วิธีการ ทำ 2 Randomised controlled trial, parallet-group, double blind; controlled study เป็นเวลา 29 สัปดาห์ ในผู้ป่วย NIDDM ที่ควบคุมโดยอาหารอย่างเดียวไม่ได้ (protocol 1: metformin vs placebo, 289 คน) และในผู้ป่วยที่ควบคุมโดยอาหารและ glyburide ไม่ได้ (protocol 2 : metformin และ glyburide vs metformin vs Glyburide, 632 คน)
ผล : protolcol 1 กลุ่มที่ได้ metformin มี FPG ต่ำกว่า placebo (189 + 5 vs 244 + 6 mg/dl, p < 0.001) และ glycosylated nemoglobin ต่ำกว่า placebo (7.1 + 0.1% vs 8.6 + 0.2%, p < 0.001)
Protocol 2 :คนที่ได้ metformin และ glyburide จะมี FPG ต่ำกว่าคนที่ได้ glyburide อย่างเดียว (187 + 4 vs 261 + 4 mg/dl, p < 0.001) และ glycosylated Hb ก็ต่ำกว่า (7.1 + 0.1% vs 8.7 + 0.1%, p < 0.001) ส่วนผลของ metformin อย่างเดียวก็มีผลเท่ากับให้ Glyburide อย่างเดียว ในทั้ง 2 protocol พบว่าคนที่ได้ metformin จะมีการลดลงของ plasma total cholesterol, LDL-C, TG concentration อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติและยังไม่มีการเปลี่ยนแปลงของ fasting plasma lactate concentration ในทั้ง 2 กลุ่ม
2. ข้อมูลจาก pubmed: efficacy of 24-week monotherapy with Acarbose, Metromin or placebo in dietary-triated NIBBM patients : the Essen II study
วิธีการ : randomized controlled trial, clinical trial
ทำการทดลองในคนเป็น NIDDM 96 คนที่มีอายุระหว่าง 35-70 ปี, BMI < OR= 35 kg/m2, ไม่สามารถควบคุมด้วยอาหารเพียงอย่างเดียว, glycated Hb ~ 7-11% แบ่งเป็น 3 กลุ่ม treat ด้วย acarbose 3 x 100 mg/dau. Metformin 2 x 250 mg/day หรือ placebo 24 สัปดาห์
ผล : - blood glucose, fasting and one hour post prandial 9.2 mm และ 10.9 mm ใน placebo, 7.8 mm และ 9 mm ใน metformin, 7.6 mm และ 8.7 mm ใน acarbose
- HbAlc 9.8% ใน placebo, 8.5 % ใน Acarbose และ 8.7% ใน metformin
- relative postprandial insulin เพิ่มขึ้น 1.9 ใน placebo, 1.09 ใน Acarbose และ 1.03 ใน metformin
เพราะฉะนั้น Acarbose และ metformin มี efficacy มากกว่า placebo แต่ทั้ง 2 ชนิดมี efficacy เท่ากัน
- Acarbose ดีกว่า metformin และ placebo ในเรื่อง lipid profile แต่ placebo กับ metformin พบว่าไม่แตกต่างกัน, LDL/HDL ratio จะเพิ่มขึ้นเป็น 14.4 % ใน placebo, ไม่เปลี่ยนแปลงใน metformin แต่ลดลง 26.7 % ใน Acarbose
- ใน Acabose ลดน้ำหนักได้ 0.8 kg, metformin 0.5 kg แต่ไม่ลดใน placebo
3. ข้อมูลจาก pudmed : Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type 2 NIBBM
วิธีการ : clinical trial, randomized controlled trial
การทดลองนี้ได้ศึกษาผลของ metformin ซึ่งมีต่อ safety และ efficacy ของ metformin ในการลดน้ำหนัก โดยให้ยาในขนาด 850 mg , 1700 mg และ placebo อย่างสุ่มในผู้หญิง NIDDM 12 คน ที่ได้รับการรักษาโดยการควบคุมอาหาร เป็นเวลา 3 วัน และติดตามผลในวันที่ 3 โดยใช้ 3 x 3 Latin square design
ผล : - การให้ metformin ทำให้ลดการรับประทานอาหารได้ โดย metformin 1700 mg ทำให้มีการลดความอยากอาหารลงอย่างชัดเจน และความหิว ( hunger rating) ก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญด้วย
- อีกการทดลองหนึ่ง ในผู้หญิง NIDDM 48 คนที่อ้วนและได้รับการรักษาโดยการควบคุมอาหาร และไม่สามารถลดน้ำหนักโดยอาหารได้ มาสุ่มให้ metformin 850 mg , placebo เป็นเวลา 24 สัปดาห์
ผล : subjects ที่รับ metformin ลดน้ำหนักได้ใน 24 สัปดาห์ mean maximum weight loss 8 kg ซึ่งมากกว่า placebo และมี HbAlc และ fasting blood glucose ที่ลดลงอีกด้วย
สรุป : metformin ลดการรับประทานอาหาร (แบบ dose-dependent) และช่วยลดน้ำหนักในผู้ป่วยที่เป็นNIDDM ที่อ้วนได้
4. ข้อมูลจาก pubmed : The short-term effect of a switch from glibenclamide to merformin on blood pressure and microalbuminuria in patients with type 2 DM
วิธีการ clinical trial , randomized controlled trial
ทดสอบในผู้ป่วย DM type II ที่มี nephropathy , อายุ < 65 ปี , ความดันโลหิตปกติ และไม่มีมะเร็ง , โรคตับ, และโรค cardiovascular จะสุ่มให้ glibenclamide หรือ metformin เป็นเวลา 12 สัปดาห์ แล้ววัด BMI , serum insulin , blood glucose , lipid profile , glycosylated Hb , blood pressure , GFR , renal plasma flow และ urine albumin
ผล : ยาทั้ง 2 ชนิดมี metabolic control
- ใน metformin จะลด albuminuria ได้ประมาณ 24.2 mg/day (p = 0.008),ลด systolic และ diastolic BP 5.3 mmHg (p=0.002) และ 3.98 mmHg (p=0.009) ตามลำดับ ,ลด total cholesterol และ TG เฉลี่ย 0.45 และ 0.18 mmol ตามลำดับ
- metformin สามารถลด insulin resistance ได้ดีกว่า glibenclamide เพิ่ม HDL ได้ 0.082 mmol/l (p=0.01)
สรุป : metformin ลด urine albumin excretion rate ได้อย่างมีนัยสำคัญโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงใน renal hemodynamics อันเนื่องมาจากผลของ metformin ที่มีต่อ BP , lipid profile , metabolic control และ insulin resistance
5. ข้อมูลจาก pubmed : effects of metformin on fibrinogen levels in obese patients with type 2 DM
จุดประสงค์ : วัด fibrinogen levels ในผู้ป่วย DM type II ที่อ้วน
วิธีการ : clinical trial , randomized controlled trial
ทดลองในผู้ป่วย DM type II ที่อ้วน (BMI > 27 )จำนวน 60 คน ในแบบ open , two phase , prospective , randomized and comparative study โดยก่อนทำการทดลองให้ควบคุมอาหารเป็นเวลา 4 สัปดาห์ แล้วแบ่งเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มละ 30 คน กลุ่มแรก ให้ metformin 850 mg วันละ 1 ครั้ง แล้วเพิ่มขนาดยาเป็น 2 หรือ 3 เม็ด ขึ้นกับ metabolic control ของแต่ละคน กลุ่มที่ 2 ได้รับ DNA - recombinant insulin 24 units ฉีดใต้ผิวหนัง โดยขนาดของ insulin ปรับตาม metabolic response ส่วนกลุ่มควบคุมใช้ผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็น เบาหวาน 60 คน มาทำการควบคุมอาหาร
ผล : ในกลุ่ม control mean values of plasma glucose , fibrinogen levels และ BMI ไม่เปลี่ยนแปลงใน pretreatment phase ทั้งกลุ่ม control และกลุ่มทดลอง แต่เมื่อให้ยาแล้วพบว่ากลุ่มที่ให้ metformin มีการลดลงของ mean plasma glucose และ fibrinogen (p< 0.001) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ส่วนในกลุ่มที่ให้ insulin พบว่าลดลงแต่plas,a glucose เท่านั้น
สรุป metformin นอกจากจะมี metabolic control แล้วยังสามารถลด fibrinogen ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ได้ด้วย
6. ข้อมูลจาก pubmed : UKPDS 10 : Relative efficacy of randomly allocated diet , sulfonylrea , insulin or metformin in patients with new diagnosed NIDDM follow for three years
จุดประสงค์ : ศึกษา relative efficacy ของการรักษา NIDDM ด้วยวิธีต่างๆ เป็นเวลา 3 ปี
วิธีการ : randomized-controlled trial แบ่ง subject 2520 คน หลังจากควบคุมอาหารเป็นเวลา 3 เดือน แล้วมี FPG ที่ 6.1-14.9 mmol/l แต่ไม่มี hyperglycemic symptoms นำมาสุ่มให้การรักษาโดยอาหารอย่างเดียว chlorpropamide , glibenclamide,insulin,metformin (ถ้าอ้วน) เพื่อให้ถึง FPG < 6 mmol/l
ผล : - FPG ลดลงใน chlopropamide ,glibenclamide,insulin โดยลดลงมากกว่าการควบคุมอาหารอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ (7.0 , 7.6 , 7.4 และ 7.0 mmol/l ตามลำดับ: p<0.001 )โดยที่มี glycated Hb ต่ำลงกว่า การควบคุมด้วยอาหารอย่างเดียว เช่นกัน (0.8 %, 6.9 %, 7.7 %, และ7.6 % ตามลำดับ : p<0.001)
- น้ำหนักเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ แต่การควบคุมอาหารไม่เพิ่ม ( 3.5 , 4.8 และ 1.9 kg ตามลำดับ: p<0.001 )
- fasting plasma insulinเพิ่มขึ้น ในขณะที่การควบคุมอาหารนั้นพบว่า insulin ลดลง ( +0.9 , +1.2 , +2.4 และ -0.1 mU/l ตามลำดับ: p< 0.001)
- ในคนอ้วน metformin มี efficacy เท่ายาอื่นๆ โดยไม่เปลี่ยนแปลงน้ำหนักเฉลี่ย และยังลด fasting plasma insulin concentration อย่างมีนัยสำคัญ (-2.8 mU/l : p<0.001)
สรุป ยาเหล่านี้มีประสิทธิภาพใกล้เคียงกันในการลดระดับ glucose และมีประสิทธิภาพมากกว่าการรักษาด้วยอาหารเพียงอย่างเดียว
7. ข้อมูลจาก pubmed : efficacy of metformin in type 2 diabetes : results of a double-blind,placebo-controlled,dose-response trial
จุดประสงค์ : เพื่อศึกษา efficacy และ safety ของ metformin ขนาดต่างๆ เมื่อเทียบกับ placebo ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2
วิธีการ : randomized -controlled trial การศึกษาแบบ multicenter,double-blind,dose-response เป็นเวลา 14 สัปดาห์ โดยใช้ผู้ป่วย 451 คน ที่มี FPG อย่างน้อย 180 mg/dl มาสุ่มให้รับ placebo หรือ metformin 500,1000,1500,2000 และ 2500 mg ต่อวัน เป็นเวลา 11 สัปดาห์
ผล : - ในกลุ่มที่ให้ metformin ที่มีการเปลี่ยนแปลง FPG จาก base line ที่สัปดาห์ที่ 7,11 มากกว่ากลุ่มplacebo ถึง 19-84 mg/dl ที่ขนาดยา 500 - 2000 mg ต่อวัน และพบว่า glycated hemoglobin มีความแตกต่างกันใน 2 กลุ่ม 0.6 % ถึง 2.0 %
- FPG และ HbAlc ของทั้ง 2 กลุ่มมีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ (p<0.05)ที่สัปดาห์ที่ 7,11,endpoint ยกเว้นความแตกต่างระหว่าง FPG ของ placebo และ metformin 500 mg ที่ endpoint (p=0.054)
- พบ adverse events ประมาณ15% ใน placebo group และ 28% ในmetformin ที่ 500 mg ไปจนถึง maximal recommended daily dose (2500 mg) ทุกdosage ผู้ป่วยทนต่อยาได้ดี metformin จึงเป็นยาที่มีประโยชน์สำหรับแพทย์ที่ต้องการ titrate ยาเพื่อจะควบคุมระดับน้ำตาลให้ได้ตามเป้าหมาย
8. ข้อมูลจาก Proquest : Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in types 2 diabetes
จุดประสงค์ : ดูความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ metformin และ sulfonylurea กับ mortality คนที่ได้รับ sulfonylureas หรือ metformin ใน 1991 - 1996 แล้วหยุดยาไปในปีก่อนที่จะทำการศึกษา ถือว่าเป็น new users , สาเหตุของการตายบันทึกโดยใช้ ICD-9 code
วิธีการ : ใช้ตัวอย่าง new users 12,272 คน , ระยะเวลาเฉลี่ยในการ follow-up เป็น 5.1 ปี (SD 2.2)
ผล : - ผู้ป่วยที่ใช้ยา โดยไม่มีการใช้ insulin mortality rate เป็น 750/3,033 (24.7%)ในคนที่ใช้sulfonylureas monotherapy และ 535/4,683 (13.0%)ใน combination therapy
- adjusted odas ratio (OR ) สำหรับ all-cause mortalityในการใช้ยา metformin monotherapy เป็น 0.60 ( 95% CI 0.49 - 0.74) เมื่อเทียบกับ sulfonylureas monotherapy
- sulfonyurea + metformin ก็ลด all-cause mortality เช่นกัน (OR 0.80 , 95% CI 0.58-0.75)
- พบว่าคนที่ใช้ metformin ลด cardiovascular mortality เมื่อเทียบกับ คนที่ใช้ sulfonylurea
สรุป metformin อย่างเดียวหรือ combination กับ sulfonylurea มีความสัมพันธ์กับการลด CVD mortality เมื่อเปรียบเทียบกับ sulfonylurea อย่างเดียว ใน new users
9. ข้อมูลจาก DARE ( 1995) : Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent : a meta-analysis
วิธีการ : เป็นการเปรียบเทียบ 11 randomized-controlled trial crossover or non-crossover,open or blinded ที่มีระยะการรักษาอย่างน้อย 6 สัปดาห์ ของ metformin กับ sulfonylurea โดยการใช้ meta-analysis
Subjects : คนไข้ที่เป็น NIDDM ที่เพิ่งเป็นหวัด,เป็นมานานแล้ว อายุของคนไข้ตั้งแต่ 36-94 ปี และส่วนมากจะoverweight
ผล : - metformin ลด FPG ได้ 14% และ sulfonylurea ลดได้ 19 % ซึ่งมีefficacy เท่ากัน
- ยาทั้ง 2 ชนิด ลดpost-prandial glucose ได้ 44.5 % เท่ากัน
- ยาทั้ง 2 ชนิด ลดglycated hemoglobin ได้ 1.25 % เท่ากัน
- metformin สามารถลดน้ำหนักได้ 5% ใน 7 studies ซึ่งการลดน้ำหนักจะเป็นประโยชน์ในการจัดการกับ insulin resistance syndrome ที่เกี่ยวเนื่องกับ NIDDM
สรุป metformin มี efficacy เท่ากับ sulfonylurea ในการลด FPG,postprandial glucose,glycated hemoglobin นอกจากนี้พบว่า metformin สามารถลดน้ำหนักได้ด้วย
10. ข้อมูลจาก DARE : Metformin :an antihyperglycemic agent for treatment of type II diabetes (meta-analysis)
จุดประสงค์ : เพื่อเปรียบเทียบ efficacy ของ metformin , sulfonylurea และ insulin ในการรักษา DM type II
Subjects : ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2
ผลที่ประเมิน : ผลของmetformin ต่อ metabolic และ cardiovascular risk factor ได้แก่ น้ำหนัก,BP,total and low density lipoprotien,cholesteral,TG,postprandial glucose,glycosylated hemoglobin และ adverse events เช่น hypoglycemia,nausea
Sources : Med ตั้งแต่ปี 1966 ถึง 1994
Number of studies included in the review : 5 studies (5,408 cases) ที่เปรียบเทียบผลของ metformin และ การรักษาอื่นๆ และอีก 3 studies (66 cases) ที่เปรียบเทียบยาอื่นๆ โดยรวม studies เหล่านี้ ด้วยวิธี narrative synthesis
ผล : - metformin มี efficacy เท่ากับ sulfonylurea ในการรักษาผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และพบว่ามี postprandial effect มากกว่า sulfonylurea หรือ insulin
- adverse effects ได้แก่ ลดการดูดซึม vitamin B12 และ folic acid รวมถึงอาการทาง GI
- ไม่มีผลต่อabsence of insulin และขนาดยาควรปรับในคนที่ใช้ cimetidine ร่วมด้วย
สรุป metformin มีประโยชน์มากสุดในคนที่ poorly controlled postprandial hyperglycemia ผลในการลด postprandial glucose มากกว่า sulfonylurea ในทางตรงกันข้าม sulfonylurea ให้ผลมากกว่าในคนที่ poorly-controlled fasting hyperglycemia Metformin เป็น first-line drug โดยเฉพาะในคนอ้วน หรือมีระดับไขมันสูงสรุปรวม : - ผู้ป่วยรายนี้ใช้ Sulfonylurea ไม่ได้เพราะแพ้ Sulfa
-Metfromin มี efficacy ในการลด fasting plasma glucose และ postprandial plasma glucose ได้เท่ากับ Sulfonylurea,acarbose ซึ่งยาทั้ง 3 ชนิดลดน้ำตาลได้ดีกว่าการควบคุมอาหารอย่างเดียว
-Metformin ลดน้ำหนักได้จึงช่วยในเรื่อง insulin resistance ในขณะที่ Sulfonylurea ทำให้น้ำหนักเพิ่ม และ metformin ยังช่วยลดความอยากอาหาร(แบบ dose-dependent) ด้วย
-Metformin เพิ่ม HDL ได้
-Metformin สามารถลด albumin excretion rate ลด blood pressure ได้
-Metformin ลด insulin resistance ได้
-Metformin ลด fibrinogen ได้
-Metformin ลด cardiovascular risk factor จึงลด mortality ของโรคเบาหวานได้