Hepatite B
Vírus B
É um vírus DNA, cujo contágio se faz por via parenteral e sexual.
Gestantes infectadas podem transmitir o HBV para seus filhos antes ou durante o parto -
é a transmissão vertical.
A viremia dura de 4 a 8 semanas, mas, por vezes, se torna crônica. A infecção aguda é silenciosa
em mais da metade dos casos.
Assim todo paciente com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática deve ser avaliado para hepatite.
Também indivíduos engajados em atividades de alto risco, como uso de droga EV e/ou que
apresentam atividade sexual de alto risco, como também pessoal exposto ao sangue devido sua ocupação.
A possibilidade de evolução para forma fulminante é de 1%. Um recém nascido infectado antes, durante ou
logo após o parto tem 90% de chances de tornar-se um portador crônico do VHB.
A imaturidade do sistema imune e a presença de agentes imunosupressivos circulantes
(alfa-fetoproteína) predispõem ao estado de portador crônico.
A incidência de cronificação na mulher adulta é menor que no homem, talvez por proteção hormonal.
A produção de quantidades subnormais de INF alfa, níveis anormais de enzima 2'5' induzida
pelo INF e os complexos de histocompatibilidade em baixa densidade nos hepatócitos contribuem
para a cronificação da doença.
O genoma do VHB contém 6 genes, dos quais apenas 4 tem função conhecida: gene S, C, X e P,
que codificam o HBsAg, o HBcAg, o HBxAg e a enzima polimerase. O gene C leva à produção do Ag
do core (HBcAg) e o segmento pré-core produz o HBeAg.
No genoma do VHB ocorrem mutações genéticas nas posições:
a) na região pré-S do gene S;
b) na região pré-core do gene C, deixando de ser secretado o HBeAg. Em alguns casos surge o anti-HBe.
Então a doença crônica é mais grave e não responde bem ao tratamento como no caso do vírus nativo.
Outra mutação é responsável pelo não aparecimento do anti-HBc. Mutações do VHB tem sido,
igualmente, incriminadas por casos muito graves de hepatite aguda e também por anomalia na resposta à vacina.
O vírus B não é citopático direto. A agressão e a necrose por ele causadas à célula hepática
são imunologicamente mediadas.
Os Ag E C, produzidos pelo vírus, situam-se na membrana plasmática do hepatócito e desencadeiam
a ação agressiva do linfócito T e a destruição celular.
Caso se proceda à biopsia hepática, há um exame fiel para detectar replicação viral = método
imuno-histoquímico, que demonstra HBcAg no tecido hepático. É um Ag não detectado no soro.
Tanto a superfície como o core apresentam propriedades antigênicas, induzindo a produção de Ac
específicos. São eles: anti-HBs e anti-HBc.
Atualmente, por técnicas mais sofisticadas, pesquisa-se no soro o DNA viral (HBV-DNA) e a DNA-polimerase.
Ainda que estes elementos não se definam como Ag ou Ac, eles podem ser incorporados ao
conceito de marcadores virais, pois que, presentes no soro, não apenas confirmam a infeção pelo HBV
na fase aguda, como estabelecem a ocorrência de replicação viral, fato de grande importância
clínica, principalmente no acompanhamento dos casos que evoluem cronicamente.
Durante a infecção pelo HBV, este produz e secreta um polipeptídeo solúvel, não particulado,
denominado Age (HBeAg).
Em resposta ao Ag e, o sistema imune produz um Ac anti-e.
O HBsAg está presente no soro de 4 a l2 semanas após o contágio. Após o período de ascensão
esse Ag declina, negativando-se entre l e 3 meses, um pouco antes ou no início, das manifestações
clínicas da hepatite (fase aguda).
O HBsAg pode negativar mais cedo, até mesmo no período de incubação.
O médico que se valer apenas dele para o diagnóstico etiológico de um caso poderá, então,
ser induzido a erro.
Seguindo-se à curva do HBsAg, pode ser detectada a do HBeAg (importante marcador de replicação viral),
cujo perfil é semelhante, tendendo a negativar-se um pouco antes.
O primeiro Ac a surgir no soro é o anti-HBc; ele tende a aparecer ao final do período
de incubação, pouco antes da fase clínica, e não apresenta declínio, o que significa que estes
Ac estarão presentes no soro definitivamente.
Este é na verdade, .
Naqueles com doença aguda a presença do anti-HBe indica que o processo está evoluindo para cura,
mesmo que o HBsAg ainda esteja presente.
A última curva a surgir é a do anti-HBs e, quando o faz, freqüentemente já houve o desaparecimento
do HBsAg, dias ou semanas antes, deixando uma janela ou hiato imunológico.
Em termos práticos isto significa que, se apenas estes 2 marcadores (HBsAg/anti-HBs) forem
pesquisados, o resultado poderá ser negativo para ambos em vigência de hepatite B aguda.
Tal fato demonstra a importância da pesquisa do anti-HBc-IgM, marcador que cobre todo
o "hiato imunológico" e que evita a possibilidade de qualquer resultado falso-negativo.
Por técnicas mais sofisticadas podem ainda ser encontrados no soro o DNA viral (HBV-DNA) e a
DNA-polimerase, os quais estarão presentes na fase aguda, desaparecendo com a cura.
Eles marcam juntamente com a positividade do HBeAg, a ocorrência da replicação viral.
Portador crônico
O curso da hepatite B crônica é muito variável; em alguns pacientes há exacerbações e
remissões da atividade inflamatória no fígado; em outros há hepatite ativa contínua com
variados graus de severidade; e em outros há uma inflamação trivial.
A doença pode apresentar 3 fases:
1) imuno-tolerância, com altos níveis virais no soro, e nenhuma ou mínima inflamação hepática.
Estes pacientes são HbeAg positivos. Ela é seguida pela
2) fase ativa, com hepatite intermitente ou contínua com variados graus de severidade.
Seroconversão para anti-HBe positivo pode ocorrer, mas o processo inflamatório não costuma parar.
3) fase inativa, quando as concentrações virais são baixas, e há mínima atividade inflamatória no fígado.
Em geral, pacientes que clareiam o HBeAg tem melhor prognóstico.
Pacientes com cirrose induzida pela hepatite B e são anti-HBe positivos tem uma sobrevida
de 5 anos de 97%, comparado com 72% para aqueles HBeAg positivos.
Uma vez iniciada a descompensação hepática em pacientes anti-HBe positivos, a sobrevida de
5 anos é de apenas 28%, e nos HBeAg positivos a sobrevida de 4 anos é zero.
Fatores predizendo resultados adversos incluem hepatite ativa, idosos e persistente HBV DNA no soro.
A presença do DNA viral no soro e do HBcAg no tecido hepático são confiáveis
marcadores de replicação viral.
Se a primeira avaliação demonstra tendência evolutiva normal, repetir transferases de 10-15 dias.
Se os testes iniciais demonstram indefinição ou sugerem cronificação além da clínica e das
transferases, é razoável repetir-se os marcadores, acrescentando-se a pesquisa do sistema
HBeAg - anti-HBe, após intervalo de 60-90 dias; as aminotransferases avaliam o quadro inflamatório,
enquanto a bilirrubina e albumina estimam a função hepática.
Anemia, leucopenia ou trombocitopenia podem indicar cirrose com hipertensão portal.
Não apresentando modificação após 6 meses, fica estabelecido o critério temporal para
classificá-lo como portador de doença crônica. Há necessidade de biópsia hepática.
Os portadores de doença crônica com evidência de replicação viral (HBeAg, HBV-DNA e DNA-p positivos)
poderão ser submetidos a terapêutica antiviral.
Há uma resposta satisfatória quando o HBV-DNA e a DNA-p se tornam negativos e ocorre inversão dos marcadores e - negativando-se o HBeAg e surgindo o anti-HBe.
É preciso atentar para a possibilidade de alguns casos de hepatite crônica cursarem com HBV-DNA + e anti-HBe +.
É importante lembrar que o vírus B é oncogênico.
Há possibilidade de surgimento de carcinoma hepatocelular; nestes casos é adequado um US.
Casos de HC anti-HBe + e para VHB-DNA, por sofrerem mutação viral, não raro desenvolvem doença progressiva.
Há pouca estandardização entre os testes; assim a quantificação do HBV-DNA em diferentes
testes pode variar aproximadamente 10 vezes ou mais quando testado o mesmo espécime.
Há também grande variação intra-teste, o que leva a significativa diferença de resultados
da mesma amostra se testada em 2 ocasiões diferentes (coeficiente de variação para o teste bDNA é de 10-20%,
e para testes PCR de 20-40%).
O teste HBV-DNA deve ser limitado aos pacientes considerados para tratamento e para avaliar
a resposta ao tratamento.
Apenas 10% dos pacientes HIV positivos são portadores crônicos da hepatite B; nestes
casos a replicação viral é maior, a doença hepática é mais comum e tende a progredir mais rápido.
Tratamento
Na hepatite crônica (HC) se usa interferon alfa-2 se a hepatite é recente (menos de 2 anos),
ausência de HIV, níveis elevados de aminotransferases, HBV-DNA não muito elevado, HBeAg positivo,
presença de HBcAg no fígado.
Se causada por vírus mutantes não responde bem.
O uso prévio de corticóide associado ao interferon não traz vantagem.
A elevação transitória das transaminases, no início do tratamento com Interferon é bom sinal.
A lamivudina leva à seroconversão (HBeAg + se torna anti-HBe +) em 17-33% dos casos, comparável
com as taxas conseguidas com interferon.
A resposta à lamivudina é associada com melhora da histologia hepática.
A terapia combinada com interferon e lamivudina não tem vantagem sobre o uso de qualquer deles sozinho.
Seu uso é associado com o desenvolvimento de mutantes virais, os YMDD mutantes em 16-32%
dos pacientes após 1 ano de terapia.
Embora estes mutantes pareçam ser menos virulentos que o tipo selvagem de HBV, eles são
associados com doença hepática rapidamente progressiva em alguns casos.
A resposta ao tratamento é vista no final do tratamento ou 3-6 meses após o término, com
interferon; e durante o tratamento, com a lamivudina.
O tratamento é recomendado independentemente do estágio da fibrose.
Usar interferon, 5-6 Mu/dia por 16 semanas; lamivudina, 100 mg/dia por 1 ano.
Nos pacientes tratados com lamivudina o clearance do HBV-DNA é um marcador da eficácia do tratamento.
Pacientes com cirrose hepática por vírus B descompensada tem pobre prognóstico, principalmente
aqueles com replicação viral ativa.
O uso de interferon em baixas doses pode levar a resposta com seroconversão e melhora da
função hepática em 1/3 dos pacientes, mas em 20-70% dos casos há significativas complicações.
Lamivudina produz uma melhor resposta (80%), com poucos efeitos colaterais.
Estes pacientes são candidatos a transplante hepático.
A hepatite crônica B após transplante de fígado leva a uma doença agressiva com rápida
evolução para cirrose e falência hepática.
O uso de interferon nos pacientes com HIV-hepatite B não tem valor; também não se deve
usar lamivudina, ou levaria à rápida emergência de vírus resistentes.
Hepatite crônica em crianças
O risco de cronicidade em recém-nascidos e crianças pequenas é alto, mas
a maioria das crianças infectadas tem aminotransferases normais e não são candidatos para terapia.
Quando a criança é infectada pela primeira vez após os 7 anos de idade o risco de cronicidade é baixo.
O prognóstico da hepatite B em crianças geralmente é bom.
Seroconversão espontânea ocorre em 6-12%/ano.
Usar alfa-interferon 3-6 milhões U/m2 por 6 meses; as indicações são semelhantes às do adulto.
Não há informação sobre o uso da lamivudina em crianças.
A profilaxia é dirigida para áreas de maior endemicidade e grupos de risco.
Vacinar todos os RN, além de screening para todas as gestantes.
A taxa de seroconversão após vacinação para hepatite B em jovens sadios é de aproximadamente 90%
e em crianças 98%.
Imunização
a) passiva - Ig 0,06 mg/kg nas primeiras 24 horas pós-exposição, repetindo após 30 dias.
b) ativa - vacinas plasmáticas, 40 µg, no deltóide, repetindo após 30 e 180 dias.
Ao RN de mãe HBsAg positivo fazer Ig específica e a vacina; nas primeiras 12 horas de vida,
0,5 ml de Ig e 0,5 ml (10 µg) da vacina; ambas IM, em pontos diferentes.
Repetir a vacina com 1 e 6 meses.hr size=5>
Tanto a infecção aguda quanto a crônica podem ser associadas com glomerulonefrite
membranoproliferativa, onde imunocomplexos são depositados na membrana basal do glomérulo.
O interferon é bastante efetivo neste tipo de glomerulonefrite membranosa, mas tem pouco
valor na glomerulonefrite membranoproliferativa.
Corticóide é contra-indicado. Não há recomendações a favor ou contra o uso da lamivudina.